علاقه فزاینده به مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICIs) توسط پدیدهای به نام مقاومت تطبیقی هدایت میشود که در آن سلولهای تومور لیگاند مرگ برنامهریزی شده 1 (PD-L1) را بیان میکنند، در حالی که دیگران بیان PD-L1 را در پاسخ به سایتوکاینهای التهابی تنظیم میکنند.
ICI های مبتنی بر آنتی بادی های مونوکلونال سنتی (mab) به طور گسترده برای درمان و تشخیص سرطان استفاده می شود. فن آوری های کوچک سازی آنتی بادی برای بهبود کارایی ایمونوتراپی ها در حال توسعه است. مهارکنندههای PD1/PD-L1 مبتنی بر نانو جسم مانند NM-01، B3، KN035، Nb97، Nb109، 3/E2 و sdAb K2 توسعه یافتهاند. نانو آنتی بادی به عنوان آنتی بادی تک دامنه (SdAb) یا متغیر زنجیره سنگین (VHH) نیز شناخته می شود.
به دلیل وزن مولکولی کم، نانو آنتی بادی ها به شدت به بافت ها نفوذ می کنند و به سرعت و به طور خاص به آنتی ژن ها متصل می شوند، در حالی که نانوبادی های غیر متصل را می توان به سرعت از طریق دفع کلیوی پاک کرد. در نتیجه، در مقایسه با mAbs، نانوبادی ها سیگنال های هدف به پس زمینه بیشتری را بلافاصله پس از تجویز تولید می کنند.
Anti-PD-1 VHH, KN035
اولین نانو جسم ضد PD-L1، KN035، توسط کتابخانه ایمنی شتر کشف شد. KN035 به طور انتخابی به PD-L1 متصل می شود و تعامل بین PD-L1 و PD-1 را ممنوع می کند. مانند آنتی بادی ضد PD-L1، KN035 به طور موثر برای پنج باقی مانده نقطه داغ سطح PD-L1 رقابت می کند.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 یک آنتی بادی تک دامنه ای (sdAb) علیه PD-L1 است که برای تصویربرداری ایمنی ساخته شده است. یک مطالعه بالینی فاز دوم، مطالعه PELICAN (NCT04992715)، در حال حاضر در حال انجام است، که در آن 15 بیمار برای اندازه گیری بیان PD-L1 در NSCLC (تومور اولیه و ضایعات متاستاتیک) با استفاده از SPECT/CT مبتنی بر 99mTc-NM-01 ثبت نام خواهند شد. آن را با بیوپسی تشخیصی مقایسه کنید.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian و همکاران (دانشگاه فودان) آنتی بادی PD1 دیگری (Nb97) را با نمایش فاژ پیدا کردند. Nb97 به شکل پروتئین همجوشی Nb97-Nb97-Human albumin سرم پروتئین Nb97-Nb97-HSA (MY2935) مورد بررسی قرار گرفت. نیمه عمر سرم نانوبادی Nb97 توسط همجوشی آلبومین سرم انسانی (HSA) افزایش یافت. Nb97-Nb97-HSA در مقایسه با Nb97-Fc انسانی (MY2626) اثر بازدارندگی قوی تری نشان داد.
Anti-PD-1 VHH, K2
Vrije Universiteit Brussel (VUB) یک sdAb مخصوص PD-L1 به نام K2 ایجاد کرده است که محور PD-1/PD-L1 را مهار می کند. خاصیت K2 توانایی سلول های دندریتیک را برای فعال کردن سلول های T و تحریک تولید سیتوکین افزایش می دهد. هنگامی که با سلول درمانی دندریتیک ترکیب می شود، sdAb K2 ممکن است موثرتر از PD-L1 mAb در برابر بیماری های سرطانی باشد.
Anti-PD-1 VHH, B3
نانو بادی ها همچنین می توانند برای تعدیل ریزمحیط تومور به عنوان ناقل سیتوکین استفاده شوند. در یک مورد، یک پروتئین فیوژن عملکردی متشکل از VHH اختصاصی PD-L1 (B3) و یک کموکین (CCL21، لیگاند کموکاین موتیف CC 21) میتواند با انتقال CCL21 به یک محیط مثبت PD-L1 برای جذب لکوسیت مرتبط، ایمونوتراپی را تحریک کند.
Yaohai Bio-Pharma راه حل CDMO یک مرحله ای را برای VHH/sdAb ارائه می دهد
Anti-PD-1/PD-L1 VHH در حال توسعه است
Anti-PD-1 VHH
|
سیستم بیان
|
صحنه
|
کارآزمایی های بالینی
|
KN035، Envafolimab
|
سلول HEK293
|
تصویب
|
قابل اجرا نیست
|
99mTc-NM-01
|
اشریشیا کلی (E. coli)
|
فاز 2
|
NCT04992715
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
مخمر (پیچیا پاستوریس)
|
پیش بالینی
|
قابل اجرا نیست
|
99mTc-K2
|
باکتری E. coli
|
پیش بالینی
|
قابل اجرا نیست
|
پروتئین فیوژن B3-CCL21
|
باکتری E. coli
|
پیش بالینی
|
قابل اجرا نیست
|