Як гормон з 33 амінокислотами, GLP-2 є пептидним кодованим карбокситерміналом до послідовності GLP-1 у гені-предкурусорі. Оскільки GLP-2 був вперше описаний як стимулятор кишкового росту, існує великий інтерес до потенційних лікувальних застосунків для лікування таких захворювань, як короткий кишечник (SBS), при якому відбувається втрата великого відрізка кишечника через його резекцію.
Аналоги GLP-2 для лікувального використання
Проте, короткий півжиток натурального GLP-2 вимагає постійного інфузування, що обмежує їх використання як лікувальних агентів. Для вирішення цієї проблеми були розроблені нові агенти GLP-2, один з яких вже доступний на ринку (teduglutide), а інші (apraglutide і glepaglutide) знаходяться на пізній стадії клінічного дослідження.
Рис. Послідовність GLP-2 та аналогів GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Діюча речовина teduglutide - це [gly2]-hGLP-2, рекомбінантний агоніст GLP-2R, який базується на природному гормоні з 33 амінокислот. Teduglutide був розроблений компанією Shire (зараз куплена Takeda) і затверджений для лікування короткого кишкового синдрому (Short Bowel Syndrome, SBS) під торговими назвами Gattex (США, FDA) та Revestive (Європа, EMA). Пептид створено шляхом однієї мутації амінокислоти у N-терміналі (заміна гліцину у позиції 2 на аланин), що робить його менш вразливим до деградації DPP-4 і продовжує час життя до близько 2 годин.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), з послідовністю [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, є високопotent peptide GLP-2 selective, що складається з 39 амінокислот. Компанія Zealand Pharma розробила gepaglutide за допомогою різних стратегій дизайну пептидів. Ці стратегії включають: i) шість лізинових залишків додано до C-кінця для зміни зарядового стану, що впливає на розчинність та фізико-хімічні властивості; ii) чотири залишки замінено аланином у регіоні, який з'єднує сім трансмембранных сайтів зв'язування із залишками структурної домени екстрацелюлярного зв'язування; iii) N-кінець регіону було змінено та оптимізовано п'ятьма змінами для покращення фармакокінетичних та потенціальних властивостей.
Apraglutide
Apraglutide (з кодовим назвою FE 203799) спочатку був відкритий компанією Ferring Pharmaceuticals. Амінокислота нативного пептида GLP-2 була замінена або модифікована у позиціях 2, 10, 11, 16 та C-кінці для отримання apraglutide з послідовністю ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). Детальніше, позиції GLP-2 2 і 10 замінені гліцином і норлеucином; позиція 11 гідрофобно замінена D-фенілаланіном; позиція 16 - лейцином, і нарешті модифікація C-кінця аміда.
Elsiglutide
Послідовність аналога пептида GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), є [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Вона пов'язана з іншим розробляним GLP-2 складником компанії Zeeland Pharma. Elsiglutide розробляється для лікування діареї, спричиненої хіміотерапією.
Yaohai Bio-Pharma Пропонує Комплексне Рішення CDMO для GLP-2
Піплайни аналогів GLP-2
|
Загальна назва
|
Торгова марка/Альтернативна назва
|
Система вираження
|
Показання
|
Виробник
|
Останній етап
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Короткий кишковий синдром (ККС), синдром мальабсорбції
|
Shire, Takeda
|
ПІДТВЕРДЖЕНО
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, довгодіючий, 39AA
|
Очікується оновлення
|
запалення кишечника, короткий кишечник, хвороба нирок
|
Zealand Pharma
|
Надіслати на затвердження, Фаза III
|
|
HM-15912
|
Білковий Fc-домен, хімічна кон'югація
|
Очікується оновлення
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Фаза II
|
|
SHP-681
|
Fc фузійний протеїн, Аналог GLP-2-Fc Фьюжн, TAK-681, SHP 681
|
Очікується оновлення
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
Shire, Takeda
|
Фаза I
|
|
Тедуглютід Рекомбінантний
|
Тед, PJ009
|
Очікується оновлення
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
Чунцзинь Пайцзин Біотехнологія
|
Фаза I
|
|
GX-G8
|
Довгодіючий GLP-2, Genexine
|
Очікується оновлення
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
Genexine, Inc.
|
Фаза I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
сintéтичні пептиди
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Фаза III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
сintéтичні пептиди
|
Тучність, Синдром короткої кишки (СКК)
|
Zealand Pharma A/S
|
Фаза II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
сintéтичні пептиди
|
діарея
|
Zealand Pharma A/S
|
Фаза II
|
|
GLP-2
|
Очікується оновлення
|
сintéтичні пептиди
|
Синдром короткої кишки (СКК), Недостатність кишкевого тракту
|
Alberta Health Services
|
Фаза II
|
|
Довгодіючий GLP-2
|
Очікується оновлення
|
Очікується оновлення
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
OPKO Biologics (раніше Prolor Biotech),
|
До клінічних досліджень
|
|
Оральний GLP-2
|
Очікується оновлення
|
Очікується оновлення
|
Захворювання жовтої шляху
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
До клінічних досліджень
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, хімічна кон'югація, довгодіючий агоніст GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
До клінічних досліджень
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Очікується оновлення
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
До клінічних досліджень
|
|
Аналоги GLP-2
|
Пероральні аналоги GLP2
|
Очікується оновлення
|
Захворювання жовтої шляху
|
Entera Bio
|
До клінічних досліджень
|
Джерело:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
