Будучи гормоном із 33 амінокислотами, GLP-2 є кодованим пептидом карбоксикінцевим розташуванням послідовності GLP-1 у гені-попереднику. Оскільки спочатку повідомлялося, що GLP-2 стимулює ріст кишечника, виник величезний інтерес до потенційного терапевтичного застосування для лікування таких захворювань, як синдром короткої кишки (SBS), при якому відбувається втрата великої частини кишки внаслідок резекції кишки.
Аналоги GLP-2 для терапевтичного використання
Однак короткий період напіврозпаду нативного GLP-2 вимагає постійної інфузії, що обмежує їх використання як терапевтичних засобів. Для вирішення цієї проблеми були розроблені нові препарати GLP-2, один з яких уже комерційно доступний (тедуглутид), а інші (апраглутид і глепаглутид) знаходяться на пізній стадії клінічної розробки.
Рис. Послідовність GLP-2 та аналогів GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Тедуглутид
Активним інгредієнтом тедуглутиду є [gly2]-hGLP-2, рекомбінантний агоніст GLP-2R на основі природного гормону з 33 амінокислот. Teduglutide був розроблений Shire (тепер придбаний Takeda) і схвалений для лікування синдрому короткої кишки (SBS) під торговими марками Gattex (США, FDA) і Revestive (Європа, EMA). Пептид створений шляхом мутації однієї амінокислоти на N-кінці (заміна гліцину в положенні 2 на аланін), що робить його менш сприйнятливим до деградації DPP-4 і подовжує період напіввиведення приблизно до 2 годин.
Глепаглутид
Глепаглутид (ZP1848) із послідовністю [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 є дуже потужним GLP-2 селективний пептид з 39 амінокислот. Zealand Pharma розробила гепаглутид за допомогою різних стратегій пептидного дизайну. Ці стратегії включають i) додавання шести залишків лізину на С-кінці для зміни зарядового стану, що впливає на розчинність і фізико-хімічні властивості; ii) чотири залишки аланіну замінені в області, що з'єднує сім трансмембранних сайтів зв'язування із залишками зв'язування позаклітинного структурного домену; iii) N-кінцева область змінена та оптимізована п’ятьма змінами для покращення фармакокінетичних властивостей та ефективності.
Апраглутид
Апраглутид (під кодовою назвою FE 203799) спочатку був створений Ferring Pharmaceuticals. Амінокислота нативного пептиду GLP-2 замінюється або модифікується в положеннях 2, 10, 11, 16 і С-кінці для отримання апраглутиду з послідовністю ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). Зокрема, положення 2 і 2 GLP-10 замінені гліцином і норлейцином; і положення 11 гідрофобно заміщено D-фенілаланіном; положення 16 з лейцином і, нарешті, С-кінцевою модифікацією амідування.
Ельсиглутид
Послідовність аналога пептиду GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), є [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Він пов’язаний з іншою сполукою GLP-2, яку розробляє Zeeland Pharma. Elsiglutide розроблено для лікування діареї, спричиненої хіміотерапією.
Yaohai Bio-Pharma пропонує універсальне рішення CDMO для GLP-2
Трубопроводи аналоги GLP-2
|
Загальна назва
|
Торгова марка/альтернативна назва
|
Система експресії
|
Показання до застосування
|
виробник
|
Останній етап
|
|
Тедуглутид
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. палички
|
Синдром короткої кишки (СКК), синдром мальабсорбції
|
Шир, Такеда
|
Затверджений
|
|
Глепаглутид
|
ЗП-1848, тривалої дії, 39АА
|
Очікує оновлення
|
запальне захворювання кишечника, синдром короткої кишки, захворювання нирок
|
Зеландія Фарма
|
Подати на затвердження, етап III
|
|
HM-15912
|
Fc-зв'язувальний білок, хімічна кон'югація
|
Очікує оновлення
|
Синдром короткої кишки (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Фаза II
|
|
ШП-681
|
Злитий білок Fc, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Очікує оновлення
|
Синдром короткої кишки (SBS)
|
Шир, Такеда
|
Фаза I
|
|
Тедуглутид рекомбінантний
|
Тед, PJ009
|
Очікує оновлення
|
Синдром короткої кишки (SBS)
|
Біотехнологія Чунціна Пайцзінь
|
Фаза I
|
|
GX-G8
|
GLP-2 тривалої дії, Genexine
|
Очікує оновлення
|
Синдром короткої кишки (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Фаза I
|
|
Апраглутид
|
FE-203799, FE 203799
|
синтетичні пептиди
|
Синдром короткої кишки (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Фаза III
|
|
Дапіглутид
|
ЗП-7570
|
синтетичні пептиди
|
Ожиріння, синдром короткої кишки (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Фаза II
|
|
Ельсиглутид
|
ЗП-1846
|
синтетичні пептиди
|
понос
|
Zealand Pharma A/S
|
Фаза II
|
|
GLP-2
|
Очікує оновлення
|
синтетичні пептиди
|
Синдром короткої кишки (СКК), Кишкова недостатність
|
Служба охорони здоров’я Альберти
|
Фаза II
|
|
GLP-2 тривалої дії
|
Очікує оновлення
|
Очікує оновлення
|
Синдром короткої кишки (SBS)
|
OPKO Biologics (раніше Prolor Biotech),
|
Доклінічний
|
|
Пероральний GLP-2
|
Очікує оновлення
|
Очікує оновлення
|
Шлунково-кишкові захворювання
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Доклінічний
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, хімічна кон'югація, агоніст GLP-2 тривалої дії, NB-1002
|
E. палички
|
Синдром короткої кишки (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Доклінічний
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Очікує оновлення
|
Синдром короткої кишки (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Доклінічний
|
|
GLP-2 Аналоги
|
Пероральні аналоги GLP2
|
Очікує оновлення
|
Шлунково-кишкові захворювання
|
Ентера Біо
|
Доклінічний
|
Посилання:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 лютого 13 р.; 63 (3): 905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
НЕМАЄ
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
