GLP-2

Модальність

GLP-2, глюкагоноподібний пептид 2

Будучи гормоном з 33 амінокислотами, глюкагоноподібний пептид 2 (GLP-2) є кодованим пептидом карбокситерміналом послідовності GLP-1 у гені проглюкагону. Оскільки спочатку повідомлялося, що GLP-2 стимулює ріст кишечника, виник величезний інтерес до потенційного терапевтичного застосування для лікування таких захворювань, як синдром короткої кишки (SBS), при якому відбувається втрата великої частини кишки внаслідок резекції кишки.

Аналоги GLP-2 для терапевтичного використання

Однак короткий період напіврозпаду нативного GLP-2 вимагає постійної інфузії, що обмежує їх використання як терапевтичних засобів. Для вирішення цієї проблеми були розроблені нові препарати GLP-2, один з яких уже комерційно доступний (тедуглутид), а інші (апраглутид і глепаглутид) знаходяться на пізній стадії клінічної розробки.

Рис. Послідовність GLP-2 та аналогів GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).

Тедуглутид

Активним інгредієнтом тедуглутиду є [gly2]-hGLP-2, рекомбінантний агоніст GLP-2R на основі природного гормону з 33 амінокислот. Teduglutide був розроблений Shire (тепер придбаний Takeda) і схвалений для лікування синдрому короткої кишки (SBS) під торговими марками Gattex (США, FDA) і Revestive (Європа, EMA). Пептид створений шляхом мутації однієї амінокислоти на N-кінці (заміна гліцину в положенні 2 на аланін), що робить його менш сприйнятливим до деградації DPP-4 і подовжує період напіввиведення приблизно до 2 годин.

Глепаглутид

Глепаглутид (ZP1848) із послідовністю [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 є дуже потужним GLP-2 селективний пептид з 39 амінокислот. Zealand Pharma розробила гепаглутид за допомогою різних стратегій пептидного дизайну. Ці стратегії включають i) додавання шести залишків лізину на С-кінці для зміни зарядового стану, що впливає на розчинність і фізико-хімічні властивості; ii) чотири залишки аланіну замінені в області, що з'єднує сім трансмембранних сайтів зв'язування із залишками зв'язування позаклітинного структурного домену; iii) N-кінцева область змінена та оптимізована п’ятьма змінами для покращення фармакокінетичних властивостей та ефективності.

Апраглутид

Апраглутид (під кодовою назвою FE 203799) спочатку був створений Ferring Pharmaceuticals. Амінокислота нативного пептиду GLP-2 замінюється або модифікується в положеннях 2, 10, 11, 16 і С-кінці для отримання апраглутиду з послідовністю ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). Зокрема, положення 2 і 2 GLP-10 замінені гліцином і норлейцином; і положення 11 гідрофобно заміщено D-фенілаланіном; положення 16 з лейцином і, нарешті, С-кінцевою модифікацією амідування.

Ельсиглутид

Послідовність аналога пептиду GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), є [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Він пов’язаний з іншою сполукою GLP-2, яку розробляє Zeeland Pharma. Elsiglutide розроблено для лікування діареї, спричиненої хіміотерапією.

Yaohai Bio-Pharma пропонує універсальне рішення CDMO для GLP-2

Трубопроводи аналоги GLP-2

Загальна назва	Торгова марка/альтернативна назва	Система експресії	Показання до застосування	виробник	Останній етап
Тедуглутид	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. палички	Синдром короткої кишки (СКК), синдром мальабсорбції	Шир, Такеда	Затверджений
Глепаглутид	ЗП-1848, тривалої дії, 39АА	Очікує оновлення	запальне захворювання кишечника, синдром короткої кишки, захворювання нирок	Зеландія Фарма	Подати на затвердження, етап III
HM-15912	Fc-зв'язувальний білок, хімічна кон'югація	Очікує оновлення	Синдром короткої кишки (SBS)	Hanmi Pharmaceutical	Фаза II
ШП-681	Злитий білок Fc, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	Очікує оновлення	Синдром короткої кишки (SBS)	Шир, Такеда	Фаза I
Тедуглутид рекомбінантний	Тед, PJ009	Очікує оновлення	Синдром короткої кишки (SBS)	Біотехнологія Чунціна Пайцзінь	Фаза I
GX-G8	GLP-2 тривалої дії, Genexine	Очікує оновлення	Синдром короткої кишки (SBS)	Genexine, Inc.	Фаза I
Апраглутид	FE-203799, FE 203799	синтетичні пептиди	Синдром короткої кишки (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Фаза III
Дапіглутид	ЗП-7570	синтетичні пептиди	Ожиріння, синдром короткої кишки (SBS)	Zealand Pharma A/S	Фаза II
Ельсиглутид	ЗП-1846	синтетичні пептиди	понос	Zealand Pharma A/S	Фаза II
Глюкагоноподібний пептид 2	Очікує оновлення	синтетичні пептиди	Синдром короткої кишки (СКК), Кишкова недостатність	Служба охорони здоров’я Альберти	Фаза II
GLP-2 тривалої дії	Очікує оновлення	Очікує оновлення	Синдром короткої кишки (SBS)	OPKO Biologics (раніше Prolor Biotech),	Доклінічний
Пероральний GLP-2	Очікує оновлення	Очікує оновлення	Шлунково-кишкові захворювання	Applied Molecular Transport, Inc.	Доклінічний
NM-003	GLP-2-XTEN, хімічна кон'югація, агоніст GLP-2 тривалої дії, NB-1002	E. палички	Синдром короткої кишки (SBS)	9 Meters Biopharma, Naia Ltd.	Доклінічний
PE-0503	GLP-2-ELP	Очікує оновлення	Синдром короткої кишки (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	Доклінічний
Аналоги глюкагону пептиду-2	Пероральні аналоги GLP2	Очікує оновлення	Шлунково-кишкові захворювання	Ентера Біо	Доклінічний

Посилання:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Recent Developments in Therapeutic Peptides for the Glucagon-like Peptide 1 and 2 Receptors. J Med Chem. 2020 лютого 13 р.; 63 (3): 905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

всі категорії