Зростаючий інтерес до інгібіторів контрольних точок імунної системи (ICIs) обумовлений явищем, відомим як адаптивна резистентність, при якому клітини опухлості виражають програмований смертний ліганд 1 (PD-L1), тоді як інші регулюють вираження PD-L1 у відповідь на інфлямаційні цитокіни.
Традиційні монокlonальні антитіла (mab)-засновані ICIs широко використовуються для терапії та діагностики раку. Технології зменшення антитіл розробляються для покращення ефективності імунотерапій. Нанотіло-засновані інгібітори PD1/PD-L1, такі як NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 та sdAb K2, були розроблені. Наноантитіло також відоме як Однодоменне Антитіло (SdAb) або Важковісний Змінний Домен (VHH).
Через свою низьку молекулярну вагу наноантитіла сильно проникають в тканини і швидко і специфічно зв'язуються з антигенами, тоді як необ'язані нанотіла можуть швидко очищатися шляхом почечної екскреції. В результаті, порівняно з mAbs, нанотіла виробляють більше сигналів від цілі до фону відразу після введення.
Анти-PD-1 VHH, KN035
Перше анти-PD-L1 нанотіло, KN035, було виявлено імунною бібліотекою верблюда. KN035 селективно зв'язує з PD-L1 і забороняє взаємодію між PD-L1 і PD-1. Як і антитіло проти PD-L1, KN035 ефективно конкурує за п'ять залишків гарячих точок поверхні PD-L1.
Анти-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 - це однодоменне антитіло (sdAb) проти PD- L1, розроблене для імуноізулювання. В даний час триває клінічне дослідження II фази, дослідження PELICAN (NCT04992715), в якому 15 пацієнтів будуть включені для вимірювання експресії PD- L1 в НСКЛЛ (первинна пухлина та метастатичні ураження) за допомогою SPECT/ CT на основі 99mTc- NM
Анти-PD-1 VHH, Nb97
Xian та ін. (Університет Фудан) виявили ще один антитіло до PD1 (Nb97) за допомогою фажного дисплея. Nb97 був досліджений у формі фузійного протеїну Nb97-Nb97-альбумін людської сировини, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). Половина часу життя нанотіла Nb97 була продовжена завдяки фузії з альбуміном людської сировини (HSA). Nb97-Nb97-HSA показав більш виразний тормозний ефект у порівнянні з гуманізованим Nb97-Fc (MY2626).
Проти-PD-1 VHH, K2
Університет Вріє Брюссель (VUB) розробив sdAb, специфічний для PD-L1 під назвою K2, який тормозить ось PD-1/PD-L1. Властивості K2 збільшують здатність дендритних клітин активації Т-клітин та стимуляції виробництва цитокінів. При kombінації з терапією дендритними клітинами, sdAb K2 може бути ефективнішим за PD-L1 mAb у боротьбі з онкологічними захворюваннями.
Проти-PD-1 VHH, B3
Нанотіла також можуть використовуватися для модуляції опухкового мікрозасоби як транспортери цитокінів. У одному випадку функціональний фузійний белок, що складається з PD-L1 специфічного VHH (B3) і хемокіну (CCL21, C-C мотив хемокіновий ліганд 21) може стимулювати імунотерапію шляхом транспортування CCL21 до PD-L1 позитивного середовища для приваблення пов'язаних лейкоцитів.
Yaohai Bio-Pharma Пропонує Комплексне Рішення CDMO для VHH/sdAb
Розробка Anti-PD-1/PD-L1 VHH
Анти-PD-1 VHH
|
Система вираження
|
Етап
|
Клінічні випробування
|
KN035, Envafolimab
|
Клітини HEK293
|
Підтвердження
|
Не застосовується
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Фаза 2
|
NCT04992715
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Дріжджі ( Pichia Pastoris )
|
До клінічних досліджень
|
Не застосовується
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
До клінічних досліджень
|
Не застосовується
|
Белковий фузон B3-CCL21
|
E. coli
|
До клінічних досліджень
|
Не застосовується
|