Как гормон с 33 аминокислотами, GLP-2 является пептид-кодируемым карбокситерминалом последовательности GLP-1 в гене-предшественнике. Поскольку изначально сообщалось, что GLP-2 стимулирует рост кишечника, возник огромный интерес к потенциальному терапевтическому использованию для лечения таких заболеваний, как синдром короткой кишки (СКК), при котором происходит потеря большой части кишечника из-за резекции кишечника.
Аналоги GLP-2 для терапевтического применения
Однако короткий период полувыведения нативных GLP-2 требует постоянной инфузии, что ограничивает их использование в качестве терапевтических средств. Для решения этой проблемы были разработаны новые препараты ГПП-2, один из которых уже коммерчески доступен (тедуглутид), а другие (апраглутид и глепаглутид) находятся на поздней стадии клинической разработки.
Рис. Последовательность аналогов ГПП-2 и ГПП-2 (тедуглутид, апраглутид, глепаглутид, элсиглутид).
Тедуглутид
Активным ингредиентом тедуглутида является [gly2]-hGLP-2, рекомбинантный агонист GLP-2R на основе природного гормона, состоящего из 33 аминокислот. Тедуглутид был разработан компанией Shire (сейчас приобретена Takeda) и одобрен для лечения синдрома короткой кишки (SBS) под торговыми марками Gattex (США, FDA) и Revestive (Европа, EMA). Пептид создан путем мутации одной аминокислоты на N-конце (замена глицина в положении 2 на аланин), что делает его менее восприимчивым к деградации под действием ДПП-4 и продлевает период полувыведения примерно до 2 часов.
Глепаглутид
Глепаглутид (ZP1848) с последовательностью [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 представляет собой высокоактивный GLP-2. селективный пептид из 39 аминокислот. Компания Zealand Pharma разработала гепаглутид, используя различные стратегии дизайна пептидов. Эти стратегии включают: i) добавление шести остатков лизина к С-концу для изменения зарядового состояния, которое влияет на растворимость и физико-химические свойства; ii) четыре остатка на аланин заменены в области, соединяющей семь сайтов трансмембранного связывания с остатками связывания внеклеточного структурного домена; iii) N-концевая область изменена и оптимизирована с помощью пяти изменений для улучшения фармакокинетических и активных свойств.
Апраглутид
Апраглутид (под кодовым названием FE 203799) первоначально был обнаружен компанией Ferring Pharmaceuticals. Аминокислота нативного пептида GLP-2 заменяется или модифицируется в положениях 2, 10, 11, 16 и С-конце с образованием апраглутида с последовательностью ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Подробно, положения 2 и 2 GLP-10 заменены глицином и норлейцином; и положение 11 гидрофобно замещено D-фенилаланином; положение 16 с лейцином и, наконец, модификацией C-концевого амидирования.
Элсиглутид
Последовательность пептидного аналога GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), представляет собой [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Это связано с другим соединением GLP-2, разрабатываемым Zeeland Pharma. Элсиглутид разработан для лечения диареи, вызванной химиотерапией.
Yaohai Bio-Pharma предлагает универсальное решение CDMO для GLP-2
Трубопроводы аналогов GLP-2
|
Общее название
|
Торговая марка/Альтернативное название
|
Система экспрессии
|
Показания к применению
|
Производитель
|
Последний этап
|
|
Тедуглутид
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. палочки
|
Синдром короткой кишки (SBS), синдром мальабсорбции
|
Шир, Такеда
|
утвержденный
|
|
Глепаглутид
|
ЗП-1848, пролонгированного действия, 39АА
|
Ожидается обновление
|
воспалительные заболевания кишечника, синдром короткой кишки, заболевание почек
|
Зеландия Фарма
|
Отправить на утверждение, этап III
|
|
HM-15912
|
Fc-связывающий белок, химическая конъюгация
|
Ожидается обновление
|
Синдром короткой кишки (СКК)
|
Ханми Фармасьютикал
|
Phase II
|
|
ШП-681
|
Слитый белок Fc, слияние аналога GLP-2-Fc, TAK-681, SHP 681
|
Ожидается обновление
|
Синдром короткой кишки (СКК)
|
Шир, Такеда
|
Фаза I
|
|
Тедуглутид рекомбинантный
|
Тед, PJ009
|
Ожидается обновление
|
Синдром короткой кишки (СКК)
|
Чунцин Пайцзинь Биотехнология
|
Фаза I
|
|
GX-G8
|
GLP-2 длительного действия, Генексин
|
Ожидается обновление
|
Синдром короткой кишки (СКК)
|
Генексин, Инк.
|
Фаза I
|
|
Апраглутид
|
FE-203799, FE 203799
|
синтетические пептиды
|
Синдром короткой кишки (СКК)
|
ВективБио, Асахи Касей
|
Фаза III
|
|
дапиглутид
|
ZP-7570
|
синтетические пептиды
|
Ожирение, синдром короткой кишки (SBS)
|
Зеландия Фарма А/С
|
Phase II
|
|
Элсиглутид
|
ZP-1846
|
синтетические пептиды
|
понос
|
Зеландия Фарма А/С
|
Phase II
|
|
ГПП-2
|
Ожидается обновление
|
синтетические пептиды
|
Синдром короткой кишки (СКК), Кишечная недостаточность
|
Медицинские услуги Альберты
|
Phase II
|
|
ГПП-2 длительного действия
|
Ожидается обновление
|
Ожидается обновление
|
Синдром короткой кишки (СКК)
|
ОПКО Биологикс (ранее Пролор Биотех),
|
Доклинические
|
|
Оральный GLP-2
|
Ожидается обновление
|
Ожидается обновление
|
Желудочно-кишечные заболевания
|
Прикладной молекулярный транспорт, Inc.
|
Доклинические
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, химическая конъюгация, агонист GLP-2 длительного действия, NB-1002
|
E. палочки
|
Синдром короткой кишки (СКК)
|
9 Метров Биофарма, Найя Лтд.
|
Доклинические
|
|
PE-0503
|
ГЛП-2-ЭЛП
|
Ожидается обновление
|
Синдром короткой кишки (СКК)
|
ФазаБио Фармасьютикалс
|
Доклинические
|
|
Аналоги GLP-2
|
Пероральные аналоги GLP2
|
Ожидается обновление
|
Желудочно-кишечные заболевания
|
Энтера Био
|
Доклинические
|
Ссылка:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 13 февраля;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
RU
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
НЕТ
PL
PT
RO
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
