Будучи гормоном с 33 аминокислотами, GLP-2 является пептидным кодируемым углеродным терминалом в последовательности GLP-1 в предшествующем гене. Поскольку GLP-2 изначально был описан как стимулирующий кишечный рост, существует огромный интерес к потенциальным терапевтическим применениям для лечения таких заболеваний, как короткий кишечник (СКК), при котором происходит потеря большой части кишечника в результате его резекции.
Аналоги GLP-2 для терапевтического использования
Однако короткий период полураспада естественного GLP-2 требует постоянного введения, что ограничивает их использование в качестве терапевтических средств. Для решения этой проблемы были разработаны новые препараты GLP-2, один из которых уже доступен на рынке (тедуглутид), а другие (апроглутид и глепаглутид) находятся на поздней стадии клинического развития.
Рис. Последовательность GLP-2 и аналогов GLP-2 (Тедуглутид, Апроглутид, Глепаглутид, Эльсиглутид).
Тедуглутид
Активным веществом тедуглютида является [gly2]-hGLP-2, рекомбинантный агонист GLP-2R, основанный на природном гормоне из 33 аминокислот. Тедуглютид был разработан компанией Shire (ныне приобретенной Takeda) и одобрен для лечения Короткого Кишечного Синдрома (ККС) под торговыми названиями Gattex (США, FDA) и Revestive (Европа, EMA). Пептид создан с помощью мутации одной аминокислоты в N-концевой части (замена глицина на аланин в позиции 2), что делает его менее подверженным деградации DPP-4 и увеличивает период полувыведения до примерно 2 часов.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), с последовательностью [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, является высокоэффективным пептидом длиной 39 аминокислот, специфическим к GLP-2. Компания Zealand Pharma разработала gepaglutide с использованием различных стратегий проектирования пептидов. Эти стратегии включают: i) шесть остатков лизина добавлены в C-концевую часть для изменения зарядового состояния, что влияет на растворимость и физико-химические свойства; ii) четыре остатка заменены аланином в области, соединяющей семь трансмембранных связывающих участков с экстрацеллюлярными структурными доменами связывающих остатков; iii) N-концевой регион изменён и оптимизирован пятью заменами для улучшения фармакокинетических и потенциальных свойств.
Apraglutide
Apraglutide (с кодовым названием FE 203799) был изначально обнаружен компанией Ferring Pharmaceuticals. Аминокислота родного пептида GLP-2 заменена или модифицирована на позициях 2, 10, 11, 16 и C-концевой части для получения apraglutide с последовательностью ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). Подробнее: в позициях GLP-2 2 и 10 сделаны замены глицином и норлейцином; позиция 11 гидрофобно заменена D-фенилаланином; позиция 16 заменена лейцином, и, наконец, модификация C-концевой амидации.
Elsiglutide
Последовательность аналога пептида GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), является [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Она связана с другим разрабатываемым соединением GLP-2 от Zeeland Pharma. Elsiglutide разрабатывается для лечения диареи, вызванной химиотерапией.
Yaohai Bio-Pharma Предлагает Комплексное Решение CDMO для GLP-2
Пищевая трубка GLP-2 Аналогов
|
Общее название
|
Торговое название / Альтернативное название
|
Система выражения
|
Показания
|
Производитель
|
Последняя стадия
|
|
Тедуглутид
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Короткий кишечный синдром (ККС), нарушение усвоения
|
Shire, Takeda
|
Утвержден
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, пролонгированное действие, 39AA
|
Ожидает обновления
|
воспалительное заболевание кишечника, синдром короткого кишечника, болезнь почек
|
Zealand Pharma
|
Подать на утверждение, Фаза III
|
|
HM-15912
|
Белок, связанный с Fc, химическая конъюгация
|
Ожидает обновления
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Фаза II
|
|
SHP-681
|
Белок Fc-фьюжн, аналог GLP-2-Fc фьюжн, TAK-681, SHP 681
|
Ожидает обновления
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
Shire, Takeda
|
Фаза I
|
|
Тедуглутид рекомбинантный
|
Тед, PJ009
|
Ожидает обновления
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Фаза I
|
|
GX-G8
|
Длительного действия GLP-2, Genexine
|
Ожидает обновления
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
Genexine, Inc.
|
Фаза I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
синтетические пептиды
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Фаза III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
синтетические пептиды
|
Ожирение, Синдром короткой кишки (СКК)
|
Zealand Pharma A/S
|
Фаза II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
синтетические пептиды
|
диарея
|
Zealand Pharma A/S
|
Фаза II
|
|
ГЛП-2
|
Ожидает обновления
|
синтетические пептиды
|
Синдром короткой кишки (СКК), Кишечная недостаточность
|
Alberta Health Services
|
Фаза II
|
|
Длительно действующий GLP-2
|
Ожидает обновления
|
Ожидает обновления
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
OPKO Biologics (ранее Prolor Biotech)
|
До клинических испытаний
|
|
Пероральный GLP-2
|
Ожидает обновления
|
Ожидает обновления
|
Заболевания желудочно-кишечного тракта
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
До клинических испытаний
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, химическая конъюгация, длительно действующий агонист GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
До клинических испытаний
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Ожидает обновления
|
Синдром короткого кишечника (СКК)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
До клинических испытаний
|
|
Аналоги GLP-2
|
Устные аналоги GLP2
|
Ожидает обновления
|
Заболевания желудочно-кишечного тракта
|
Entera Bio
|
До клинических испытаний
|
Источник:
[1] Сузуки Р., Браун Г.А., Кристофер ДЖ.А., Салли ККГ, Конгриев М. J Med Chem. 2020 февраль 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
