Растущий интерес к ингибиторам иммунных контрольных точек (ICIs) обусловлен явлением, известным как адаптивное сопротивление, при котором опухолевые клетки выражают программный лиганд смерти 1 (PD-L1), в то время как другие регулируют экспрессию PD-L1 в ответ на воспалительные цитокины.
Традиционные моноклональные антитела (mab)-базированные ИКИ широко используются для лечения и диагностики рака. Технологии миниатюризации антител разрабатываются для повышения эффективности иммунотерапий. На основе нанотел т были разработаны ингибиторы PD1/PD-L1, такие как NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 и sdAb K2. Наноантитела также известны как Однодоменные антитела (SdAb) или Переменная область тяжелой цепи (VHH).
Благодаря низкой молекулярной массе, наноантитела глубоко проникают в ткани и быстро и специфично связываются с антигенами, при этом несвязанные наноантитела могут выводиться через почки. В результате, по сравнению с мАд, наноантитела дают более высокий сигнал «цель/фон» сразу после введения.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Первое наноантитело против PD-L1, KN035, было обнаружено с использованием библиотеки иммунного ответа верблюда. KN035 избирательно связывается с PD-L1 и блокирует взаимодействие между PD-L1 и PD-1. Подобно антителам против PD-L1, KN035 эффективно конкурирует за пять горячих точек на поверхности PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 — это однообластное антитело (sdAb) против PD-L1, разработанное для иммунологического исследования. На данный момент проводится фаза II клинического исследования под названием PELICAN (NCT04992715), где будет набрано 15 пациентов для измерения экспрессии PD-L1 в НМО (первичная опухоль и метастатические поражения) с использованием СПЕКТ/КТ на основе 99mTc-NM-01 и сравнения с диагностической биопсией.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Сянь и др. (Университет Фудань) обнаружили еще один антитело к PD1 (Nb97) с помощью фагового отбора. Nb97 был изучен в форме фузионного белка Nb97-Nb97-альбумин человеческой сыворотки, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). Время полувыведения нанотелла Nb97 было увеличено за счет фузии с альбумином человеческой сыворотки (HSA). Nb97-Nb97-HSA продемонстрировал более сильный ингибирующий эффект по сравнению с человеческим Nb97-Fc (MY2626).
Анти-PD-1 VHH, K2
Университет Врий Брюссель (VUB) разработал специфический к PD-L1 sdAb под названием K2, который ингибирует ось PD-1/PD-L1. Свойства K2 увеличивают способность дендритных клеток активировать Т-клетки и стимулировать выработку цитокинов. При комбинации с терапией дендритными клетками, sdAb K2 может быть эффективнее, чем мАтПД-L1 при лечении онкологических заболеваний.
Анти-PD-1 VHH, B3
Нанотеломеры также могут использоваться для модуляции опухолевой микроокружающей среды в качестве транспортеров цитокинов. В одном случае функциональный фьюз-белок, состоящий из специфического VHH к PD-L1 (B3) и хемокина (CCL21, C-C мотив хемокиновый лиганд 21), может стимулировать иммунотерапию за счет транспортировки CCL21 в PD-L1-положительную среду для招募 связанных лейкоцитов.
Yaohai Bio-Pharma Предлагает Комплексное Решение CDMO для VHH/sdAb
В Разработке Анти-PD-1/PD-L1 VHH
Анти-PD-1 VHH
|
Система выражения
|
Сцена
|
Клинические испытания
|
KN035, Envafolimab
|
Клетка HEK293
|
Одобрение
|
Не применяется
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Фаза 2
|
NCT04992715
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Дрожжи ( Pichia Pastoris )
|
До клинических испытаний
|
Не применяется
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
До клинических испытаний
|
Не применяется
|
Фузионный белок B3-CCL21
|
E. coli
|
До клинических испытаний
|
Не применяется
|