Гирудин, полученный из Hirudo Medicineis, представляет собой полипептид, состоящий из 64-66 аминокислот с молекулярной массой ~7 кДа. Гирудин является мощным природным ингибитором тромбина, но его разработка и применение ограничены из-за нехватки природного гирудина.
Достижения биотехнологии позволили получать рекомбинантный гирудин из бактерий и дрожжей. Рекомбинантный гирудин имеет аналогичную химическую структуру и фармакологическую активность с природным гирудином.
Некоторые рекомбинантные производные гирудина, такие как лепирудин и дезирудин, использовались в качестве терапевтических средств для лечения тромботических заболеваний. Кроме того, из-за высокого спроса на гирудин в клинических испытаниях изучаются некоторые новые производные, такие как рекомбинантный гирудин RGD, модифицированный бромфенилаланином гирудин, неорудин и аннексин V-гирудин 3-ABD.
Гирудин для терапевтического использования
Лепирудин
Лепирудин (Рефлудан) представляет собой генетически рекомбинантный гирудин, содержащий 65 аминокислот. Лепирудин экспрессируется в дрожжевых клетках. За исключением двух аминокислотных остатков (замена лейцина (Leu) на изолейцин (Ile) на N-конце пептида и удаление сульфатной группы в положении 63 тирозина (Tyr)), лепирудин аналогичен к природному гирудину.
Лепирудин разработан компанией Sanofi и одобрен для применения в качестве антикоагулянта.
Дезирудин
Дезилдин (Иприваск) представляет собой рекомбинантную одиночную полипептидную цепь, состоящую из 65 аминокислотных остатков и образующую три дисульфидные связи. Отсутствие сульфатной группы у Tyr-63 в Дезилдине отличает его от природного гирудина. Структура дезилдина напоминает структуру лепилдина, с той лишь разницей, что первые две аминокислоты находятся на аминоконце. Лепилдин состоит из Lue1-Thr2 в этом сайте, тогда как дезилдин состоит из Val1-Val2.
Дезилдин экспрессируется в дрожжах (Saccharomyces cerevisiae) с использованием технологии рекомбинантной ДНК.
Рекомбинантный РГД-гирудин
Рекомбинантный RGD-гирудин представляет собой белок, слитый из трипептида Arg-Gly-Asp (RGD) и варианта гирудина (2-Lys47). Это новая бифункциональная молекула гирудина, которая может экспрессироваться на высоких уровнях в Пихия пасторис.
Боронофенилаланин-модифицированный гирудин
Новое производное гирудина, модифицированный боронофенилаланином гирудин, получают путем модификации сайта в положении 63 с использованием метода удлинения кодона боронофенилаланина-бороновой аминокислоты. После такой модификации антитромбиновая активность рекомбинантного гирудина значительно увеличивается.
Неорудин
В качестве нового слитого белка-антикоагулянта Неорудин был разработан как пролекарство, которое будет высвобождать вариант гирудина 2-Lys47 (HV2), воздействующий на места свертывания крови.
Аннексин V-гирудин 3-ABD (hAvHA)
Другой слитый белок, аннексин V-гирудин 3-ABD (hAvHA), может связываться с сывороточным альбумином во время кровообращения, что улучшает период полувыведения и целевую доставку гирудина.
Yaohai Bio-Pharma предлагает универсальное решение CDMO для рекомбинантного гирудина
Одобренный рекомбинантный гирудин
|
Общее название
|
Торговая марка/Альтернативное название
|
Система экспрессии
|
Показания к применению
|
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
|
Последний этап
|
|
Дезирудин, рекомбинантный
|
CGP 39393, 63-десульфогирудин, изоформа HV1 Hirudo Medicinalis, Иприваск, р-гирудин, Реваск
|
Дрожжи (Saccharomyces cerevisiae)
|
Тромбоз глубоких вен
|
Каньон Фармасьютикалс АГ
|
утверждение
|
|
Лепирудин рекомбинантный
|
HBW 023, HEW 023, Гирудин вариант-1, Рефлудан
|
Дрожжи (Saccharomyces cerevisiae)
|
Гепарин-ассоциированная тромбоцитопения; тромбоэмболические осложнения (ТЭО)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Одобрение, отзыв (ЕС)
|
|
Биоаналог гирудина
|
Тромбекс
|
Ожидается обновление
|
Тромбоз глубоких вен
|
Рейн-Минафарм
|
утверждение
|
|
Рекомбинантный Неорудин
|
ЭПР-гирудин
|
Дрожжи
|
Тромбоз глубоких вен
|
Пекин SH Биотехнологии
|
Фаза I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
НЕТ
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
