GLP-2

אפנות

כהורמון עם 33 חומצות אמינו, GLP-2 הוא קרבוקסי-טרמינל המקודד בפפטיד לרצף של GLP-1 בגן המבשר. מאז שדווח במקור על GLP-2 כממריץ את צמיחת המעי, יש עניין עצום בשימושים הטיפוליים הפוטנציאליים לטיפול במחלות כגון תסמונת המעי הקצר (SBS), שבהן מתרחש אובדן של חלק גדול מהמעי עקב כריתת מעיים.

אנלוגים GLP-2 לשימוש טיפולי

עם זאת, זמן מחצית החיים הקצר של GLP-2 מקורי דורש עירוי מתמיד, ובכך מגביל את השימוש בהם כסוכנים טיפוליים. כדי לטפל בבעיה זו פותחו חומרי GLP-2 חדשים, שאחד מהם כבר זמין מסחרית (טדוגלוטיד), ואחרים (אפרגלוטיד וגלפגלוטיד) נמצאים בשלב מאוחר של התפתחות קלינית.

איור רצף של אנלוגים של GLP-2 ו-GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).

טדוגלוטיד

החומר הפעיל של טדוגלוטיד הוא [gly2]-hGLP-2, אגוניסט GLP-2R רקומביננטי המבוסס על ההורמון הטבעי 33 חומצות אמינו. Teduglutide פותחה על ידי Shire (נרכשת כעת על ידי Takeda) ואושרה לטיפול בתסמונת המעי הקצר (SBS) תחת שמות המותג Gattex (ארה"ב, FDA) ו-Revestive (אירופה, EMA). הפפטיד מתוכנן על ידי מוטציה אחת של חומצת אמינו בקצה ה-N (החלפת גליצין בעמדה 2 באלנין), מה שהופך אותו לפחות רגיש לפירוק על ידי DPP-4 ומאריך את זמן מחצית החיים לכ-2 שעות.

Glepaglutide

Glepaglutide (ZP1848), עם הרצף [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, הוא GLP-2 בעל עוצמה גבוהה פפטיד סלקטיבי בן 39 חומצות אמינו. זילנד פארמה פיתחה gepaglutide על ידי אסטרטגיות שונות של עיצוב פפטידים. אסטרטגיות אלו כוללות i) שישה שיירי ליזין מתווספים בקצה ה-C כדי לשנות את מצב המטען המשפיעים על מסיסות ותכונות פיזיקוכימיות; ii) ארבעה שיירים עם אלנין מוחלפים באזור המחבר את שבעת אתרי הקישור הטרנסממברניים לשאריות הקישור של התחום המבני החוץ-תאי; iii) אזור N-terminal משתנה ומוטב עם חמישה שינויים כדי לשפר את תכונות הפרמקוקינטיות והעוצמה.

אפרגלוטיד

Apraglutide (עם שם הקוד FE 203799) נמצאה בתחילה על ידי Ferring Pharmaceuticals. חומצת האמינו של פפטיד GLP-2 מקורי מוחלפת או משתנה בעמדה 2, 10, 11, 16 ו-C מסוף כדי לייצר אפרגלוטיד עם הרצף ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). בפירוט, עמדות GLP-2 2 ו-10 מוחלפות בגליצין ובנורלאוצין; ומיקום 11 מוחלף באופן הידרופובי ב-D-פנילאלנין; עמדה 16 עם לאוצין ולבסוף שינוי אמידציה C-טרמינלית.

אלסיגלוטייד

הרצף של אנלוגי פפטיד GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), הוא [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. זה קשור לתרכובת GLP-2 אחרת שפותחה על ידי Zeeland Pharma. Elsiglutide פותחה לטיפול בשלשולים הנגרמים על ידי כימותרפיה.

Yaohai Bio-Pharma מציעה פתרון CDMO חד פעמי עבור GLP-2

צינורות אנלוגים GLP-2

שם גנרי	שם מותג/שם חלופי	מערכת ביטוי	אינדיקציות	יַצרָן	השלב האחרון
טדוגלוטיד	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gatex, Revestive, レベスティブ	החיידק	תסמונת המעי הקצר (SBS), תסמונת תת-ספיגה	שייר, טקדה	מאושר
Glepaglutide	ZP-1848, טווח ארוך, 39AA	ממתין לעדכון	מחלת מעי דלקתית, תסמונת המעי הקצר, מחלת כליות	פארמה זילנד	להגיש לאישור, שלב ג'
HM-15912	חלבון צימוד Fc, צימוד כימי	ממתין לעדכון	תסמונת המעי הקצר (SBS)	Hanmi Pharmaceutical	שלב II
SHP-681	חלבון היתוך Fc, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	ממתין לעדכון	תסמונת המעי הקצר (SBS)	שייר, טקדה	שלב I
טדוגלוטיד רקומביננטי	טד, PJ009	ממתין לעדכון	תסמונת המעי הקצר (SBS)	צ'ונגצ'ינג פאיג'ין ביוטכנולוגיה	שלב I
GX-G8	GLP-2 לטווח ארוך, Genexine	ממתין לעדכון	תסמונת המעי הקצר (SBS)	Genexine, Inc.	שלב I
אפרגלוטיד	FE-203799, FE 203799	פפטידים סינתטיים	תסמונת המעי הקצר (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	שלב III
Dapiglutide	ZP-7570	פפטידים סינתטיים	השמנת יתר, תסמונת המעי הקצר (SBS)	זילנד פארמה A/S	שלב II
אלסיגלוטייד	ZP-1846	פפטידים סינתטיים	שלשול	זילנד פארמה A/S	שלב II
GLP-2	ממתין לעדכון	פפטידים סינתטיים	תסמונת המעי הקצר (SBS), אי ספיקת מעיים	שירותי בריאות אלברטה	שלב II
GLP-2 ארוך טווח	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	תסמונת המעי הקצר (SBS)	OPKO Biologics (לשעבר פרולור ביוטק),	פרה-קליני
אוראלי GLP-2	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	מחלות במערכת העיכול	Applied Molecular Transport, Inc.	פרה-קליני
NM-003	GLP-2-XTEN, צימוד כימי, אגוניסט GLP-2 ארוך טווח, NB-1002	החיידק	תסמונת המעי הקצר (SBS)	9 מטר ביופארמה, נאיה בע"מ.	פרה-קליני
PE-0503	GLP-2-ELP	ממתין לעדכון	תסמונת המעי הקצר (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	פרה-קליני
GLP-2 אנלוגים	אנלוגי GLP2 אוראלי	ממתין לעדכון	מחלות במערכת העיכול	Entera Bio	פרה-קליני

התייחסות:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 13 בפברואר;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

כל הקטגוריות

GLP-2 יִשְׂרָאֵל