תרכובות תרופתיות ביולוגיות הן מולקולות גדולות מסובכות, במיוחד רגישות לגורמים סביבתיים: טמפרטורה, חמצון, אור, התוכן יוני וחתך. חשוב לבצע מחקרי יציבות על החומר התרופתי והמוצר התרופי בתנאים מתוכננים של אחסון, בתנאים מואצים ובתנאים של דעיכה כוחנית. נתוני היציבות משמשים בדרך כלל לתמיכה בסוגיית תקופת השelf-life, תאריך תפוגה ותנאי האחסון.
לפי הנחיית ICH Q5C, Yaohai Bio-Pharma מציעה שירותים של מחקר יציבות עבור חלבונים, פפטידים, קולטים ומ-RNAs, כולל מחקרי יציבות ארוכי טווח, מחקרי יציבות מואצים ומחקרי דעיכה כוחנית. בנוסף, יש לנו את כל היכולות הנחוצות לאחסון דגימות וניתוח מאפיינים איכותיים קריטיים (CQA) כדי לאסוף נתוני יציבות.
דרישות רגולטוריות למחקרי יציבות
לפי הוראות המדריך ICH Q5C, "עליה לפתח נתוני יציבות מתאימים למכפלה ביוטכנולוגית/ביולוגית, מכיוון שרבים מהתנאים החיצוניים יכולים להשפיע על עוצמתה, טהרתיה ואיכותותה.นอกจากนี้, מומלץ בחוזק לבצע מחקרים על החומר הפעיל והמכפלה תחת תנאים מאושרים ותנאים של לחץ.
מחקרי יציבות בזמן אמת (לטווח ארוך)
בבדיקות יציבות בזמן אמת (לטווח ארוך), החומר הפעיל או המכפלה נשמרים בתנאי אחסון מתוכננים ומוניטרים עד שהמאפיינים הביולוגיים משתנים מעבר לגבולות הקבלה. כתוצאה ממחקרי יציבות לטווח ארוך, ניתן לקבוע את תקופת השמירה, תאריך תפוגה, תנאי אחסון והפרשי הדגימה/הבדיקה.
טבלה 1. תדירות הבדיקות במחקרי יציבות לטווח ארוך של ביולוגיים לפני אישור
| תקופת שטף |
פרקי בדיקה |
נקודות זמן |
| שנה אחת או פחות |
חודשיים הראשונים - כל חודש;
כל שלושה חודשים לאחר מכן
|
ב-0, 1, 2, 3, 6, 9 ו-12 חודשים |
| יותר מ-1 שנה |
כל 3 חודשים בשנה הראשונה;
כל 6 חודשים בשנה השניה;
שנה אחת לאחר מכן
|
ב-0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 חודשים, ושנה אחת לאחר מכן |
מחקרים של יציבות מאיצה
הטמפרטורה המומלצת לאחסון של תרופות ביופרמaceutics לinyectable היא בדרך כלל בין 2 ו-8℃. מחקרי יציבות מאיצים מתבצעים למשך תקופת זמן קצרה יותר תחת תנאים מאיצים, כמו טמפרטורה גבוהה. נתוני היציבות נחשבים למידע התומך עבור יציבות המוצר והם בשימוש נרחב בהגדרת תקופת היישום והתאריך של סיום תוקף, וכן לפיתוח הנוסחה.
טבלה 2. דוגמאות למחקרי יציבות מאיצים
| מחקרים על יציבות |
תנאים מאיצים |
נקודות איסוף |
| מחקרים של יציבות מאיצה |
טמפרטורה גבוהה
לחות יחסית
|
ב-0, 1, 2, 3, 6 חודשים |
מחקרים של התדרדות מושבתת
המטרה של מחקרי התדרדות מושבתת היא לאסוף מידע על יציבות תחת תנאים של לחץ, כמו טמפרטורות גבוהות, רטיבות, אור, חמצון, קירור-תיהוט או לחץ מכני (הנעה, חיתוך). מחקרי התדרדות מושבתת של החומר הפעיל או המוצר תחת תנאים קיצוניים יכולים לעזור לזהות גורמים/פרמטרים מפתח שגורמים לההתדרדות של ביולוגיים. המידע הזה שימושי לביצוע הערכה של עמידות עבור תהליך ההרכבה והייצור.
טבלה 3. דוגמאות למחקרי התדרדות מושבתת
| טENSION |
תנאים של לחץ |
משך זמן |
| טמפרטורה |
טמפרטורה גבוהה (לדוגמה, 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
ימים-חודשים |
| רטובות |
רטיבות יחסית (0~100%) |
ימים-חודשים |
| אור |
לפחות 1.2 מיליון לוקס שעה ו-200 ואט שעה/מ2 |
מספר ימים |
| קפיאה–היפוך |
קפיאה–היפוך (מ- -20℃, -80℃ עד 15℃) |
1~5 מחזורים |
| הנעה, ערבוב |
50~500 סיבובים לדקה |
שעות–ימים |
שיטות אנליטיות לתמיכה במחקרים של יציבות
| מאפיינים איכותיים קריטיים (CQAs) |
שיטות אנליטיות |
| תכולת חלבונים כוללת |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| חלקיקים נראים |
בדיקהבון חזותי |
| אגרגציה, שברים |
פיזור אור דינמי כרומטוגרפיה לפי גודל (SEC) HPLC/UPLC, אלקטרקטроפרזיס קפילרי CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), SDS-PAGE ללא הפחתה |
| מיפוי וסידור פפטידים |
LC-MS/MS |
| קשרי דיסולפיד |
LC-MS/MS |
| PTM (חמצון, איזומריזציה, דיאמידציה, גליקוזילציה) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
