חומרי תרופה ביולוגיים הם מולקולות גדולות מורכבות, רגישות במיוחד לגורמים סביבתיים: טמפרטורה, חמצון, אור, תכולת יונית וגזירה. זה קריטי לערוך מחקרי יציבות על חומר התרופה והמוצר התרופה בתנאי אחסון מיועדים, תנאים מואצים ותנאי פירוק מאולץ. נתוני היציבות משמשים בדרך כלל לתמיכה בחיי המדף, תאריך התפוגה ותנאי האחסון.
בעקבות הנחיית ICH Q5C, Yaohai Bio-Pharma מציעה שירותי מחקר יציבות לחלבונים, פפטידים, פלסמידים ו-mRNA, הכוללים מחקרי יציבות ארוכי טווח, מחקרי יציבות מואצים ומחקרי פירוק מאולץ. בנוסף, יש לנו את כל היכולות הדרושות לאחסון דוגמאות וניתוח תכונות איכות קריטיות (CQA) לאיסוף נתוני יציבות.
דרישות רגולטוריות ללימודי יציבות
על פי הנחיית ICH Q5C, "יש לפתח את נתוני היציבות התומכים הנכונים עבור מוצר ביוטכנולוגי/ביולוגי, מכיוון שתנאים חיצוניים רבים יכולים להשפיע על עוצמת המוצר, טוהר ואיכותו. כמו כן, מומלץ מאוד לערוך מחקרים על החומר התרופתי והמוצר התרופתי בתנאי לחץ ולחץ.
לימודי יציבות בזמן אמת (ארוכי טווח).
בבדיקת יציבות בזמן אמת (ארוכת טווח), החומר התרופתי או המוצר התרופה מאוחסנים בתנאי אחסון מיועדים ומנוטרים עד לשינוי המאפיינים הביולוגיים מעבר לגבולות המקובלים. כתוצאה ממחקרי יציבות ארוכי טווח, ניתן לקבוע את חיי המדף, תאריך התפוגה, תנאי האחסון ומרווחי הדגימה/בדיקות.
טבלה 1. תדירות הבדיקות במחקרי יציבות ארוכי טווח של תרופות ביולוגיות באישור מראש
| חיי מדף |
מרווחי בדיקות |
נקודות זמן |
| שנה או פחות |
חודשי במשך 3 החודשים הראשונים;
כל 3 חודשים לאחר מכן
|
בגיל 0, 1, 2, 3, 6, 9 ו-12 חודשים |
| יותר מ 1 שנה |
כל 3 חודשים בשנה הראשונה;
כל 6 חודשים במשך השנה השנייה;
מדי שנה לאחר מכן
|
בגיל 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 חודשים, ומדי שנה לאחר מכן |
מחקרי יציבות מואצים
טמפרטורת האחסון המומלצת של ביו-פרמצבטיקה להזרקה היא בדרך כלל בין 2 ל-8 מעלות צלזיוס. מחקרי יציבות מואצים נערכים עם משך קצר יותר בתנאים מואצים, כגון טמפרטורה גבוהה. נתוני היציבות מוכרים כמידע תומך ליציבות המוצר ונמצאים בשימוש נרחב בקביעת חיי מדף ותאריכי תפוגה, כמו גם פיתוח פורמולציות.
טבלה 2. דוגמאות למחקרי יציבות מואצת
| לימודי יציבות |
תנאים מואצים |
נקודות דגימה |
| מחקרי יציבות מואצים |
טמפרטורה גבוהה
לחות יחסית
|
בגיל 0, 1, 2, 3, 6 חודשים |
לימודי השפלה בכפייה
המטרה של מחקרי פירוק מאולץ היא לאסוף מידע על יציבות בתנאי לחץ, כגון טמפרטורות גבוהות, לחות, אור, חמצון, הקפאה-הפשרה או לחץ מכני (טלטול, גזירה). מחקרי פירוק מאולץ של החומר התרופה או המוצר התרופה בתנאים קיצוניים יכולים לעזור לזהות גורמים/פרמטרים מפתח המובילים לפירוק תרופות ביולוגיות. נתונים אלה שימושיים להערכת חוסן עבור תהליך הניסוח והייצור.
טבלה 3. דוגמאות למחקרי השפלה מאולצת
| לחץ |
מצבי לחץ |
משך זמן |
| טֶמפֶּרָטוּרָה |
טמפרטורה גבוהה (למשל, 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
ימים-חודשים |
| לחות |
לחות יחסית (0~100%) |
ימים-חודשים |
| אור |
מינימום של 1.2 מיליון lx h ו-200 W h/m2 |
מספר ימים |
| הקפאה-הפשרה |
הקפאה-הפשרה (מ-20℃, -80℃ עד 15℃) |
1~5 מחזורים |
| רועד, מערבב |
50 ~ 500 סל"ד |
שעות-ימים |
שיטות אנליטיות התומכות במחקרי יציבות
| תכונות איכות קריטיות (CQAs) |
שיטות אנליטיות |
| תכולת חלבון כוללת |
UV, BCA, ברדפורד, לורי |
| חלקיקים גלויים |
בדיקה ויזואלית |
| צבירה, שברים |
פיזור אור דינמי כרומטוגרפיה של אי הכללה בגודל (SEC) HPLC/UPLC, אלקטרופורזה קפילרית CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), SDS-PAGE לא מפחית |
| מיפוי ורצף פפטידים |
LC-MS/MS |
| קשרי דיסולפיד |
LC-MS/MS |
| PTM (חמצון, איזומריזציה, דאמידציה, גליקוזילציה) |
LC-MS/MS |
IW
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
לא
PL
PT
RO
RU
ES
SV
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
