nterferon-β (IFN-β) nterferon-γ (IFN-γ)
העניין הגובר במעכבי נקודות הבקרה של מערכת החיסון (ICIs) מובַל על ידי תופעה ידועה בשם התנגדות אדפטיבית, בה תאים סרטניים מביעים ליגנד מוות מתוכנן 1 (PD-L1), בעוד אחרים מפקחים על ביטוי PD-L1 כמגיבה לתיקונים חתיכתיים.
מעכבי ICIs מבוססי חסמי מונוקלוניים (mab) בשימוש רוחב לטיפול וتشخيص סרטן. טכנולוגיות הקטנת חסמים מפתחות כדי לשפר את יעילות התרפיות חיסוניות. מעכבי PD1/PD-L1 מבוססי ננוביי כמו NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2, ו-sdAb K2 פותחו. ננו-אנטיבדי הוא גם ידוע כחיסון תחום יחיד (SdAb) או משתנה כבד-שרשרת (VHH).
בגלל משקלו המולקולרי הנמוך, ננואנטיבדיזים חודרים עמוק לתissues ומחברים במהירות ובאופן ספציפי לאנטיגנים, בעוד ש-nanobodies שאינם מחוברים מוסירים מהר דרך השפיכת הכליות. כתוצאה מכך, בהשוואה ל-mAbs, nанобodies יוצרים יותר אותות יעד-ל-רקע מיד לאחר ההזרקה.
ה-nanobody הראשון נגד PD-L1, KN035, התגלה באמצעות ספרייה חסונית חיסונית. KN035 מחבר באופן סלקטיבי ל-PD-L1 ומונע את האינטראקציה בין PD-L1 ל-PD-1. כמו האנטיבדי נגד PD-L1, KN035 מתחרה בצורה יעילה על חמשת אמינו חומצות החום של פני השטח של PD-L1.
NM-01 הוא אנטיבדי יחיד תחום (sdAb) נגד PD-L1 שפותח עבור immunoimaging. מחקר קליני של שלב II, PELICAN study (NCT04992715), נמצא כעת בתהליך, שבו ישתתפו 15 חולים כדי למדוד את ביטוי PD-L1 ב-NSCLC (טומור ראשוני והפרשות מטסטטיות) באמצעות SPECT/CT מבוסס על 99mTc-NM-01 ולהשוות אותו לביה yatית דיאגנוזתית.
שיאן ועמיתיו (האוניברססיטי של פודאן) מצאו אנטיבד נוסף ל-PD1 (Nb97) באמצעות תצוגת פאג. Nb97 נחקר בצורה של חלבון מיזוג של Nb97-Nb97-חלבון סרום אנושי, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). זמן החצי של הנטובדי בשרום נארכו על ידי מיזוג עם חלבון הסרום האנושי (HSA). Nb97-Nb97-HSA הראה אתגר חזק יותר בהשוואה ל-Nb97-Fc המנוצל (MY2626).
האוניברסיטי החופשית של בריסל (VUB) פיתחה sdAb מסויים ל-PD-L1 בשם K2, שמצמיח את הציר PD-1/PD-L1. התכונות של K2 מגדילות את היכולת של תאי דנדריט להפעיל T-תאים ולהפריך ייצור ציטוקינים. כאשר משולב עם טיפול בתאי דנדריט, sdAb K2 עשוי להיות יותר יעיל מאשר mAb נגד PD-L1 בסוגיות סרטניים.
ננו-גופים יכולים גם לשמש כדי לשלוט בסביבה המיקרואית של הגידול כמובילי ציטוקינים. במקרה אחד, חלבון פוזה תפקודי שכולל VHH מדויק ל-PD-L1 (B3) וציטוקין (CCL21, לייגנד ציטוקין מוטיב C-C 21) יכול לעורר את החיסונית על ידי העברת CCL21 לסביבה חיובית ל-PD-L1 כדי להאכיל את הלוכדים הקשורים.
אנטי-PD-1 VHH |
מערכת ביטוי |
מַדְרֵגָה |
ניסויים קליניים |
KN035, Envafolimab |
תאי HEK293 |
אישור |
לא רלוונטי |
99mTc-NM-01 |
Escherichia coli (E. coli) |
שלב 2 |
NCT04992715 |
Nb97-Nb97-HSA (MY2935) |
שמרים ( Pichia Pastoris ) |
לפני קליני |
לא רלוונטי |
99mTc-K2 |
E. coli |
לפני קליני |
לא רלוונטי |
חלבון ביו-3-CCL21 |
E. coli |
לפני קליני |
לא רלוונטי |