Hirudin, izveden iz Hirudo medicinalis, je polipeptid koji se sastoji od 64-66 aminokiselina s molekularnom težinom od ~7 kDa. Hirudin je snažan prirodni inhibitor trombina, ali njegov razvoj i primjena ograničeni su nedostatkom prirodnog hirudina.
Napredak biotehnologije omogućio je proizvodnju rekombinantnog hirudina iz bakterija i kvasaca. Rekombinantni hirudin ima sličnu kemijsku strukturu i farmakološku aktivnost kao prirodni hirudin.
Neki rekombinantni derivati hirudina, kao što su lepirudin i desirudin, korišteni su kao terapeutici za liječenje trombotičkih poremećaja. Osim toga, zbog velike potražnje za hirudinom, neki noviji derivati poput rekombinantnog hirudina RGD, hirudina modificiranog bromofenilalaninom, neorudina i Annexin V-hirudina 3-ABD također se proučavaju u kliničkim ispitivanjima.
Hirudin za terapijsku upotrebu
Lepirudin
Lepirudin (Refludan) je genetski rekombinantni hirudin sa 65 aminokiselina. Lepirudin se eksprimira u stanicama kvasca. Osim dva aminokiselinska ostatka [supstitucija leucina (Leu) izoleucinom (Ile) na N-terminalnom kraju peptida i brisanje sulfatne skupine na položaju 63 tirozina (Tyr)], lepirudin je sličan na prirodni hirudin.
Lepirudin je razvio Sanofi i odobren za antikoagulaciju.
Desirudin
Desyldin (Iprivasc) je rekombinantni jednostruki polipeptidni lanac koji se sastoji od 65 aminokiselinskih ostataka i tvori tri disulfidne veze. Odsutnost sulfatne skupine na Tyr-63 u Desyldinu čini ga drugačijim od prirodnog hirudina. Struktura desyldina nalikuje strukturi lepyldina, s jedinom razlikom što su prve dvije aminokiseline na amino terminalu. Lepildin se sastoji od Lue1-Thr2 na ovom mjestu, dok se desildin sastoji od Val1-Val2.
Desildin se eksprimira u kvascu (Saccharomyces cerevisiae) korištenjem tehnologije rekombinantne DNA.
Rekombinantni RGD-hirudin
Rekombinantni RGD-hirudin je fuzijski protein Arg-Gly-Asp tripeptida (RGD) i varijante hirudina (2-Lys47). To je nova bifunkcionalna molekula hirudina i može se eksprimirati u visokim razinama Pichia pastoris.
Hirudin modificiran borofenilalaninom
Novi derivat hirudina, hirudin modificiran borofenilalaninom, proizveden je modifikacijom mjesta 63 korištenjem metode ekstenzije kodona borofenilalanina borne aminokiseline. Nakon takve modifikacije, antitrombinska aktivnost rekombinantnog hirudina je značajno povećana.
Neorudin
Kao novi antikoagulantni fuzijski protein, Neorudin je razvijen kao predlijek, koji bi oslobađao varijantu hirudina 2-Lys47 (HV2) ciljajući na mjesta koagulacije.
Aneksin V-hirudin 3-ABD (hAvHA)
Još jedan fuzijski protein, aneksin V-hirudin 3-ABD (hAvHA) može se vezati sa serumskim albuminom tijekom cirkulacije, što poboljšava poluživot i ciljanu dostavu hirudina.
Yaohai Bio-Pharma nudi CDMO rješenje na jednom mjestu za rekombinantni hirudin
Odobreni rekombinantni hirudin
|
Generičko ime
|
Naziv marke/alternativni naziv
|
Sustav izražavanja
|
Indikacije
|
Proizvođač
|
Najnovija faza
|
|
Desirudin, rekombinantni
|
CGP 39393, 63-Desulfohirudin, Hirudo Medicinalis izoforma HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Kvasac (Saccharomyces cerevisiae)
|
Tromboza dubokih vena
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Odobrenje
|
|
Lepirudin rekombinantni
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin varijanta-1, Refludan
|
Kvasac (Saccharomyces cerevisiae)
|
Trombocitopenija povezana s heparinom; tromboembolijske komplikacije (TEK)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Odobrenje, povučeno (EU)
|
|
Biosličan hirudin
|
Thrombex
|
Ažuriranje na čekanju
|
Tromboza dubokih vena
|
Rhein-Minapharm
|
Odobrenje
|
|
Rekombinantni Neorudin
|
EPR-hirudin
|
Kvasac
|
Tromboza dubokih vena
|
Peking SH Bio-Tech
|
Faza I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
