Kao hormon s 33 aminokiseline, GLP-2 je peptidom kodiran karboksiterminal sekvence GLP-1 u prekursorskom genu. Budući da je izvorno objavljeno da GLP-2 stimulira rast crijeva, postojao je ogroman interes za potencijalnu terapijsku upotrebu za liječenje bolesti kao što je sindrom kratkog crijeva (SBS), u kojem dolazi do gubitka velikog dijela crijeva zbog resekcije crijeva.
GLP-2 analozi za terapijsku upotrebu
Međutim, kratki poluživot nativnog GLP-2 zahtijeva stalnu infuziju, čime se ograničava njihova upotreba kao terapeutskih sredstava. Kako bi se riješio ovaj problem, razvijeni su novi GLP-2 agensi, od kojih je jedan već komercijalno dostupan (teduglutid), a drugi (apraglutid i glepaglutid) su u kasnoj fazi kliničkog razvoja.
Slika. Redoslijed GLP-2 i GLP-2 analoga (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).
Teduglutid
Aktivni sastojak teduglutida je [gly2]-hGLP-2, rekombinantni agonist GLP-2R koji se temelji na prirodnom hormonu od 33 aminokiseline. Teduglutide je razvio Shire (sada otkupljen od strane Takede) i odobren za liječenje sindroma kratkog crijeva (SBS) pod robnim markama Gattex (SAD, FDA) i Revestive (Europa, EMA). Peptid je dizajniran mutacijom jedne aminokiseline na N-kraju (zamjena glicina na poziciji 2 s alaninom), što ga čini manje osjetljivim na razgradnju pomoću DPP-4 i produžuje poluživot na oko 2 sata.
Glepaglutid
Glepaglutid (ZP1848), sa slijedom [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, vrlo je potentan GLP-2 selektivni peptid od 39 aminokiselina. Zealand Pharma razvila je gepaglutid pomoću različitih strategija dizajna peptida. Ove strategije uključuju i) šest rezidua lizina dodano je na C-završetak kako bi se promijenilo stanje naboja koje utječe na topljivost i fizikalno-kemijska svojstva; ii) četiri ostatka s alaninom su supstituirana u regiji koja povezuje sedam transmembranskih veznih mjesta s veznim ostacima izvanstanične strukturne domene; iii) N-terminalna regija je promijenjena i optimizirana s pet promjena kako bi se poboljšala farmakokinetička svojstva i svojstva potencije.
apraglutid
Apraglutid (kodnog naziva FE 203799) prvobitno je pronašao Ferring Pharmaceuticals. Aminokiselina nativnog GLP-2 peptida je supstituirana ili modificirana na položaju 2, 10, 11, 16 i C terminalu kako bi se proizveo apraglutid sa slijedom ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33) -NH2). Detaljnije, GLP-2 pozicije 2 i 10 su supstituirane s glicinom i norleucinom; i položaj 11 je hidrofobno supstituiran s D-fenilalaninom; položaj 16 s leucinom i konačno C-terminalna modifikacija amidacije.
Elsiglutid
Sekvenca GLP-2 peptidnog analoga, Elsiglutida (ZP1846), je [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Povezan je s drugim spojem GLP-2 koji razvija Zeeland Pharma. Elsiglutide je razvijen za liječenje proljeva izazvanog kemoterapijom.
Yaohai Bio-Pharma nudi CDMO rješenje na jednom mjestu za GLP-2
GLP-2 analogni cjevovodi
|
Generičko ime
|
Naziv marke/alternativni naziv
|
Sustav izražavanja
|
Indikacije
|
Proizvođač
|
Najnovija faza
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS), sindrom malapsorpcije
|
Shire, Takeda
|
Odobren
|
|
Glepaglutid
|
ZP-1848, dugog djelovanja, 39AA
|
Ažuriranje na čekanju
|
upalna bolest crijeva, sindrom kratkog crijeva, bolest bubrega
|
Zealand Pharma
|
Predajte na odobrenje, faza III
|
|
HM-15912
|
Fc-vezni protein, kemijska konjugacija
|
Ažuriranje na čekanju
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Faza II
|
|
SHP-681
|
Fc fuzijski protein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Ažuriranje na čekanju
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Faza I
|
|
Rekombinantni teduglutid
|
Ted, PJ009
|
Ažuriranje na čekanju
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS)
|
Chongqing Paijin biotehnologija
|
Faza I
|
|
GX-G8
|
GLP-2 dugog djelovanja, Genexine
|
Ažuriranje na čekanju
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Faza I
|
|
apraglutid
|
FE-203799, FE 203799
|
sintetski peptidi
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Faza III
|
|
Dapiglutid
|
ZP-7570
|
sintetski peptidi
|
Pretilost, sindrom kratkog crijeva (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
Elsiglutid
|
ZP-1846
|
sintetski peptidi
|
proljev
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
GLP-2
|
Ažuriranje na čekanju
|
sintetski peptidi
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS), zatajenje crijeva
|
Zdravstvene usluge Alberta
|
Faza II
|
|
Dugodjelujući GLP-2
|
Ažuriranje na čekanju
|
Ažuriranje na čekanju
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS)
|
OPKO Biologics (bivši Prolor Biotech),
|
Predklinička
|
|
Oralni GLP-2
|
Ažuriranje na čekanju
|
Ažuriranje na čekanju
|
Gastrointestinalne bolesti
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Predklinička
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, kemijska konjugacija, dugodjelujući agonist GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Predklinička
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Ažuriranje na čekanju
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Predklinička
|
|
GLP-2 analozi
|
Oralni analozi GLP2
|
Ažuriranje na čekanju
|
Gastrointestinalne bolesti
|
Entera Bio
|
Predklinička
|
Referenca:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020. veljače 13.;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
HR
EN
AR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
