Kao hormon s 33 aminokiseline, GLP-2 je peptid kodiran na carboxi-terminalnom dijelu nizova GLP-1 u prekurzornom genu. Kako je GLP-2 prvi put izvješćen kao stimulator rasta crijeva, nastalo je veliko zanimanje za njegove potencijalne terapijske upotrebe za liječenje bolesti poput sindroma kratkog crijeva (SBS), u kojem dolazi do gubitka velikog dijela crijeva zbog intestinalne resekcije.
Analogni GLP-2 za terapijsku uporabu
Međutim, kratki poluvrijeme prirodne GLP-2 zahtijeva neprestano infundiranje, što ograničava njihovu uporabu kao terapijski agenuti. Da bi se riješio ovaj problem, razvijeni su novi GLP-2 agenuti, od kojih je jedan već komercijalno dostupan (teduglutid), dok drugi (apraglutid i glepaglutid) nalaze u kasnoj fazi kliničkog razvoja.
Fig. Nizovi GLP-2 i GLP-2 analoga (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).
Teduglutid
Aktivna sastojnica teduglutida je [gly2]-hGLP-2, rekombinantni GLP-2R agonist temeljen na prirodnom hormonu od 33 aminokiseline. Teduglutid je razvila tvrtka Shire (koja je sada nabavljena od strane Takeda) i odobrena za liječenje Kratkečelog jelita (SBS) pod trgovinim nazivima Gattex (SAD, FDA) i Revestive (Europa, EMA). Peptid je dizajniran jednim mutacijom aminokiseline na N-krajnjici (zamjenom glicina u poziciji 2 alaninem), što ga čini manje osetljivim na degradaciju od strane DPP-4 i produžava poluvrijeme na oko 2 sata.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), s nizom [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, je vrlo moćan GLP-2 selektivan peptid od 39 aminokiselina. Companija Zealand Pharma je razvila gepaglutide korištenjem različitih strategija dizajna peptida. Ove strategije uključuju i) šest lizinovih restova dodanih na C-kraj da bi se promijenilo stanje naboji što utječe na rastvorivost i fizikalno-kemijske svojstva; ii) četiri resta su zamijenjeni alaninom u području koje spaja sedam transmembranih veziva s restovima vezivanja ekstracelularnog strukturnog domena; iii) N-terminalni dio je promijenjen i optimiran pet promjena kako bi se poboljšala farmakokinetika i moć djelovanja.
Apraglutide
Apraglutide (s kodnim imenom FE 203799) je prvi put pronašao Ferring Pharmaceuticals. Aminokiselina iz rodne GLP-2 peptidske sekvence je zamijenjena ili modificirana na poziciji 2, 10, 11, 16 i C-krajnjoj točki kako bi se stvorio apraglutide s nizom ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). U detalju, GLP-2 pozicije 2 i 10 su zamijenjene glisinom i norleucinom; pozicija 11 je hidrofobno zamijenjena s D-fenilalaninom; pozicija 16 s leucinom i konačno modifikacija C-krajnjeg dijela.
Elsiglutide
Niz GLP-2 peptidskog analogna, Elsiglutide (ZP1846), je [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Povezan je s drugim GLP-2 spojem koji razvija Zeeland Pharma. Elsiglutide se razvija za liječenje dijareje uzrokovane kemoterapijom.
Yaohai Bio-Pharma Ponudi Jedno-Mjesto Rješenje CDMO za GLP-2
Cijevi GLP-2 Analoga
|
Generičko ime
|
Značajno ime / Alternativno ime
|
Sustav izražavanja
|
Znakovi
|
Proizvođač
|
Najnovije stanje
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Kratak češljajni sindrom (SBS), maloabsorpcija
|
Shire, Takeda
|
Odobreno
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, dugotrajno djelovanje, 39AA
|
Čeka ažuriranje
|
upala črvenčice, kratak črvenčićni sindrom, bolest bubrega
|
Zealand Pharma
|
Predajte za odobrenje, III. faza
|
|
HM-15912
|
Fc-kopnački protein, kemikalna konjugacija
|
Čeka ažuriranje
|
Kratak črvenčićni sindrom (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Faza II
|
|
SHP-681
|
Fc fusionski protein, GLP-2 Analog-Fc Fuzija, TAK-681, SHP 681
|
Čeka ažuriranje
|
Kratak črvenčićni sindrom (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Faza I
|
|
Teduglutid Recombinant
|
Ted, PJ009
|
Čeka ažuriranje
|
Kratak črvenčićni sindrom (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Faza I
|
|
GX-G8
|
Dugački djelovanja GLP-2, Genexine
|
Čeka ažuriranje
|
Kratak črvenčićni sindrom (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Faza I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
sintetički peptidi
|
Kratak črvenčićni sindrom (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Faza III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
sintetički peptidi
|
Pretiljen, Sindrom kratkog crijeva (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
sintetički peptidi
|
diarhea
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
GLP-2
|
Čeka ažuriranje
|
sintetički peptidi
|
Sindrom kratkog crijeva (SBS), Crijevna neispravnost
|
Alberta Health Services
|
Faza II
|
|
Duga trajanja GLP-2
|
Čeka ažuriranje
|
Čeka ažuriranje
|
Kratak črvenčićni sindrom (SBS)
|
OPKO Biologics (ranije Prolor Biotech),
|
Preklinički
|
|
Oralni GLP-2
|
Čeka ažuriranje
|
Čeka ažuriranje
|
Bolesti probavog trakta
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Preklinički
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, hemijska konjugacija, dugotrajni agonist GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Kratak črvenčićni sindrom (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Preklinički
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Čeka ažuriranje
|
Kratak črvenčićni sindrom (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Preklinički
|
|
Analogoni GLP-2
|
Oralni analogoni GLP2
|
Čeka ažuriranje
|
Bolesti probavog trakta
|
Entera Bio
|
Preklinički
|
Referenca:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021\/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
