GLP-2

Modalitet

GLP-2, glukagonu sličan peptid 2

Kao hormon s 33 aminokiseline, glukagonu sličan peptid 2 (GLP-2) je peptidom kodiran karboksiterminal sekvence GLP-1 u proglukagonskom genu. Budući da je izvorno objavljeno da GLP-2 stimulira rast crijeva, postoji veliko zanimanje za potencijalnu terapijsku upotrebu za liječenje bolesti kao što je sindrom kratkog crijeva (SBS), u kojem dolazi do gubitka velikog dijela crijeva zbog resekcije crijeva.

GLP-2 analozi za terapijsku upotrebu

Međutim, kratki poluživot nativnog GLP-2 zahtijeva stalnu infuziju, čime se ograničava njihova upotreba kao terapeutskih sredstava. Kako bi se riješio ovaj problem, razvijeni su novi GLP-2 agensi, od kojih je jedan već komercijalno dostupan (teduglutid), a drugi (apraglutid i glepaglutid) su u kasnoj fazi kliničkog razvoja.

Slika. Redoslijed GLP-2 i GLP-2 analoga (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).

Teduglutid

Aktivni sastojak teduglutida je [gly2]-hGLP-2, rekombinantni agonist GLP-2R koji se temelji na prirodnom hormonu od 33 aminokiseline. Teduglutide je razvio Shire (sada otkupljen od strane Takede) i odobren za liječenje sindroma kratkog crijeva (SBS) pod robnim markama Gattex (SAD, FDA) i Revestive (Europa, EMA). Peptid je dizajniran mutacijom jedne aminokiseline na N-kraju (zamjena glicina na poziciji 2 s alaninom), što ga čini manje osjetljivim na razgradnju pomoću DPP-4 i produžuje poluživot na oko 2 sata.

Glepaglutid

Glepaglutid (ZP1848), sa slijedom [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, vrlo je potentan GLP-2 selektivni peptid od 39 aminokiselina. Zealand Pharma razvila je gepaglutid pomoću različitih strategija dizajna peptida. Ove strategije uključuju i) šest rezidua lizina dodano je na C-završetak kako bi se promijenilo stanje naboja koje utječe na topljivost i fizikalno-kemijska svojstva; ii) četiri ostatka s alaninom su supstituirana u regiji koja povezuje sedam transmembranskih veznih mjesta s veznim ostacima izvanstanične strukturne domene; iii) N-terminalna regija je promijenjena i optimizirana s pet promjena kako bi se poboljšala farmakokinetička svojstva i svojstva potencije.

apraglutid

Apraglutid (kodnog naziva FE 203799) prvobitno je pronašao Ferring Pharmaceuticals. Aminokiselina nativnog GLP-2 peptida je supstituirana ili modificirana na položaju 2, 10, 11, 16 i C terminalu kako bi se proizveo apraglutid sa slijedom ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33) -NH2). Detaljnije, GLP-2 pozicije 2 i 10 su supstituirane s glicinom i norleucinom; i položaj 11 je hidrofobno supstituiran s D-fenilalaninom; položaj 16 s leucinom i konačno C-terminalna modifikacija amidacije.

Elsiglutid

Sekvenca GLP-2 peptidnog analoga, Elsiglutida (ZP1846), je [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Povezan je s drugim spojem GLP-2 koji razvija Zeeland Pharma. Elsiglutide je razvijen za liječenje proljeva izazvanog kemoterapijom.

Yaohai Bio-Pharma nudi CDMO rješenje na jednom mjestu za GLP-2

GLP-2 analogni cjevovodi

Generičko ime	Naziv marke/alternativni naziv	Sustav izražavanja	Indikacije	Proizvođač	Najnovija faza
Teduglutid	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Sindrom kratkog crijeva (SBS), sindrom malapsorpcije	Shire, Takeda	Odobren
Glepaglutid	ZP-1848, dugog djelovanja, 39AA	Ažuriranje na čekanju	upalna bolest crijeva, sindrom kratkog crijeva, bolest bubrega	Zealand Pharma	Predajte na odobrenje, faza III
HM-15912	Fc-vezni protein, kemijska konjugacija	Ažuriranje na čekanju	Sindrom kratkog crijeva (SBS)	Hanmi Pharmaceutical	Faza II
SHP-681	Fc fuzijski protein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	Ažuriranje na čekanju	Sindrom kratkog crijeva (SBS)	Shire, Takeda	Faza I
Rekombinantni teduglutid	Ted, PJ009	Ažuriranje na čekanju	Sindrom kratkog crijeva (SBS)	Chongqing Paijin biotehnologija	Faza I
GX-G8	GLP-2 dugog djelovanja, Genexine	Ažuriranje na čekanju	Sindrom kratkog crijeva (SBS)	Genexine, Inc.	Faza I
apraglutid	FE-203799, FE 203799	sintetski peptidi	Sindrom kratkog crijeva (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Faza III
Dapiglutid	ZP-7570	sintetski peptidi	Pretilost, sindrom kratkog crijeva (SBS)	Zealand Pharma A/S	Faza II
Elsiglutid	ZP-1846	sintetski peptidi	proljev	Zealand Pharma A/S	Faza II
Peptid sličan glukagonu 2	Ažuriranje na čekanju	sintetski peptidi	Sindrom kratkog crijeva (SBS), zatajenje crijeva	Zdravstvene usluge Alberta	Faza II
Dugodjelujući GLP-2	Ažuriranje na čekanju	Ažuriranje na čekanju	Sindrom kratkog crijeva (SBS)	OPKO Biologics (bivši Prolor Biotech),	Predklinička
Oralni GLP-2	Ažuriranje na čekanju	Ažuriranje na čekanju	Gastrointestinalne bolesti	Applied Molecular Transport, Inc.	Predklinička
NM-003	GLP-2-XTEN, kemijska konjugacija, dugodjelujući agonist GLP-2, NB-1002	E. coli	Sindrom kratkog crijeva (SBS)	9 Meters Biopharma, Naia Ltd.	Predklinička
PE-0503	GLP-2-ELP	Ažuriranje na čekanju	Sindrom kratkog crijeva (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	Predklinička
Analozi glukagona poput peptida-2	Oralni analozi GLP2	Ažuriranje na čekanju	Gastrointestinalne bolesti	Entera Bio	Predklinička

Referenca:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Nedavni razvoj terapeutskih peptida za receptore peptida 1 i 2 nalik glukagonu. J Med Chem. 2020. veljače 13.;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

sve kategorije