Rastući interes za inhibitorima imunskih kontrolnih tačaka (ICIs) vodi se pojavom poznatog kao adaptivna otpornost, u kojoj tumor četkice izražavaju programirani smrti ligand 1 (PD-L1), dok druge reguliraju izraz PD-L1 u odgovoru na zapalne citochine.
Tradicionalni monoklonalni antitijelevi (mab)-bazirani ICIs široko se koriste za liječenje raka i dijagnozu. Tehnologije umanjivanja antigenskih tijela razvijaju se kako bi se poboljšala učinkovitost imunoterapija. Razvijeni su nanotijelovski inhibitori PD1/PD-L1 poput NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 i sdAb K2. Nanoantitijelo je također poznato kao Jednodomensko Antitijelo (SdAb) ili Varijabilni Dijelovi Teškog Lanca (VHH).
Zbog njihove niske molekularne težine, nanoantikorpi se jače probijaju kroz tkive i brzo i specifično se vezuju za antogene, dok su nevezani nanokorpi brzo eliminirani preko renalne ekrecije. Kao rezultat, u usporedbi s mAbs-ovima, nanokorpi proizvode veći odnos između cilja i pozadine odmah nakon upotrebe.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Prvi anti-PD-L1 nanokorp, KN035, otkriven je pomoću kameljeve imunološke bilbioteke. KN035 selektivno se vezuje za PD-L1 i sprečava interakciju između PD-L1 i PD-1. Slično kao anti-PD-L1 antikorp, KN035 učinkovito natječu za pet ključnih rezidua na površini PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 je jednodomenski antikorp (sdAb) protiv PD-L1 razvijen za imunološko slikanje. Trenutno je u tijeku fazi II kliničkog istraživanja, PELICAN studija (NCT04992715), u kojoj će biti upisano 15 pacijenata kako bi se mjeralo izražavanje PD-L1-a kod NMBK (glavni tumor i metastatske lezije) koristeći SPECT/CT temeljen na 99mTc-NM-01 i usporediti ga s dijagnostičkom biopsijom.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian i suradnici (Sveučilište Fudan) pronašli su drugi PD1 antigenski tijelo (Nb97) pomoću prikazivanja faze. Nb97 je istraživan u obliku fuzijskog proteina Nb97-Nb97-ljudsko albumin seruma, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). Poluvrijeme nanotijela Nb97 u serumu je produženo fuzijom s ljudskim albuminom seruma (HSA). Nb97-Nb97-HSA je pokazao jači inhibicini efekt u usporedbi s humaniziranim Nb97-Fc (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
Vrije Universiteit Brussel (VUB) je razvila PD-L1 specifično sdAb zvan K2, koje inhibira PD-1/PD-L1 os. Svojstva K2 povećavaju sposobnost dendritičnih ćelija da aktiviraju T-ćelije i stimuliraju proizvodnju citozina. Kad se kombinira s terapijom dendritičnim ćelijama, sdAb K2 može biti učinkovitiji od PD-L1 mAba u borbi protiv kancerogenih bolesti.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanotijele se također mogu koristiti za modulaciju mikrookoline tumora kao prevoznici citoquina. U jednom slučaju, funkcionalni fuzijski protein sastoji se od PD-L1 specifičnog VHH-a (B3) i kemokina (CCL21, C-C motif kemokin ligand 21), koji može poticati imunoterapiju prevozom CCL21-a u PD-L1 pozitivno okruženje kako bi privukao povezane leukocite.
Yaohai Bio-Pharma Pruža Kompletno CDMO Rješenje za VHH/sdAb
U Razvoju Anti-PD-1/PD-L1 VHH
Anti-PD-1 VHH
|
Sustav izražavanja
|
Pozornica
|
Kliničke studije
|
KN035, Envafolimab
|
HEK293 stanica
|
Odobrenje
|
Ne primjenjuje se
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Faza 2
|
NCT04992715
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Kvasac ( Pichia Pastoris )
|
Preklinički
|
Ne primjenjuje se
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
Preklinički
|
Ne primjenjuje se
|
B3-CCL21 fuzijski protein
|
E. coli
|
Preklinički
|
Ne primjenjuje se
|