GLP-1

אפנות

GLP-1, פפטיד דמוי גלוקגון-1

פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1) הוא הורמון המורכב מ-37 חומצות אמינו. GLP-1 פעיל ביולוגית ללא פגע תלוי ב-GLP-1 (7-36) אמיד ו-GLP-1 (7-37). כדי להפחית את הפרשת הגלוקגון, ולהגביר את הפרשת האינסולין והסומטוסטטין, GLP-1 (7-36) amid ו-GLP-1 (7-37) נקשרים ומשפיעים על הקולטן המזוהה ל-GLP-1 (GLP1R) על אי הלבלב β. -תאים, δ-תאים ותאי α. יתרה מכך, אגוניסטים של GLP-1 ו-GLP-1R תורמים גם הם להורדת רמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל עם מגוון השפעות חוץ לבלב.

זמן מחצית החיים של GLP-1 אנושי בגוף קצר. אז, אנלוגים של GLP-1 (כאגוניסטים של GLP-1R) מפותחים באמצעות שינויים במבנה שלו כדי לשפר את היציבות של הורמון זה תוך שמירה על עוצמתו והשפעותיו הפרמקולוגיות.

אנלוגים GLP-1 לשימוש טיפולי

ישנם אגוניסטים שונים לקולטן GLP-1 זמינים, כולל exenatide, exenatide שחרור מורחב (ER), lixisenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide ו-semaglutide דרך הפה. אבל עקב ירידה במכירות, אלביגלוטיד הופסק בשנת 2017. בשנת 2005, ה-FDA אישר את האגוניסט הראשון לקולטן GLP-1, exenatide. כל האנלוגים של GLP-1 למעט semaglutide דרך הפה (אושר על ידי ה-FDA ב-2019) ניתנים תת עורי.

בנוסף, semaglutide אושר על ידי ה-FDA לניהול משקל כרוני בשנת 2021 והוא הראה יעילות במחקרי ירידה במשקל כאשר הוזרק פעם שבועית במינון גבוה של 2.4 מ"ג. אגוניסטים אחרים לקולטן GLP-1, למעט לירגלוטיד וסמגלוטיד במינון גבוה, הוכחו גם הם כבעלי השפעה טובה של ירידה במשקל אך לא אושרו על ידי ה-FDA להתוויה זו.

שם	סוגים	תכונות מבנה
אקסנטיד	משחק קצר	Exenatide הוא אמיד פפטיד בן 39 חומצות אמינו עם זהות של 53% רצף חומצות אמינו ל-GLP-1 אנושי. החלפת חומצות אמינו מפתח בעמדה 2 מקנה עמידות מלאה ל-DPP-4.
Liraglutide	משחק קצר	עם זהות של 97% של שאריות חומצות אמינו, Liraglutide דומה מבחינה מבנית ל-GLP-1 טבעי (7-37). ההבדלים בין Liraglutide ל-GLP-1 אנושי הם ש-Lys מוחלף ב-Arg בעמדה 28; מרווח גלוטמט ב-Lys בעמדה 20 מצמיד חומצה פלמיטית. באמצעות קשירה לאלבומין בסרום וקשירה עצמית בחלל התת עורי, צימוד חומצות שומן מאריך את משך הפעולה.
אלביגלוטייד	משחק ארוך	Albiglutide הוא מיזוג טנדם של שתי מולקולות GLP-1(7-36) עם אלבומין בסרום אנושי. רצף הפפטידים מוסט מ-Gly ל-Ala בעמדה 8, מה שמגביר את העמידות לצבירה של חלבון בתיווך DPP-4. בנוסף, היתוך של פפטיד זה עם אלבומין מאריך את מחצית החיים שלו בבני אדם ב-6-8 ימים.
Dulaglutide	משחק ארוך	Dulaglutide הוא אנלוגי GLP-1 (7-37) פוליפפטיד המורכב מ-DNA רקומביננטי המאוחד באופן קוולנטי ל-IgG Fc. המבנה של dulaglutide משפר את המסיסות, מפחית את האימונוגניות ומפחית את פינוי הכליות.
ליקסיסנטיד	משחק קצר	Lixisenatid כולל פפטיד בן 44 חומצות אמינו עם מבנה דומה ל-exenatid (שונה רק בחומצת אמינו אחת). רצף האקסנאטידים המקורי הורחב על ידי הוספת שישה שיירי ליזין לקצה ה-C והסרת פרולין מקצה ה-C. שינוי זה האריך מעט את זמן מחצית החיים של אקסנטיד ל-3-4 שעות, ואיפשר להזריק אותו תת עורי פעם ביום, וחשוב מכך, התקשרותו לקולטן GLP-1 פי ארבעה.
Semiglutes	משחק ארוך	כאגוניסט GLP-1 ארוך טווח, semaglutide שונה מ-liraglutide בשני אתרים. Pos2 מוחלף ב-Aib(U)-שינוי המגן עליו באופן משמעותי מפני פירוק אנזימטי על ידי DPP-4. בנוסף, שרשרת חומצות השומן המותאמות ושני תוצרי הביניים PEG2 הוכחו כאופטימליים ליעילות ממושכת הן במבחנה והן בגוף האדם.
בינאגלוטייד	משחק קצר	בנאלוטיד הוא פוליפפטיד GLP-1 אנושי רקומביננטי (rhGLP-1) שהוא כמעט 100% הומולוגי ל-GLP-1 אנושי (7-36).
PEG-Loxenatide	משחק ארוך	פוליאתילן גליקול לוקסנאטיד (PEG-Loxe) הוא אנלוגי GLP-1 חדשניים הקשורים ל-PEG. Loxenatide מופק מ-exendin-4, עם הומולוגיה של 53% ל-GLP-1 אנושי.
טירזפטיד	משחק ארוך	אגוניסט קולטן כפול המכוון לקולטן דמוי פפטיד-1 (GLP-1) ולקולטן לפוליפפטיד אינסולוטרופי (GIP).

Yaohai Bio-Pharma מציעה פתרון CDMO חד פעמי עבור GLP-1

צינורות אנלוגים GLP-1 או GLP-1

שם גנרי	שם מותג/שם חלופי	מערכת ביטוי	אינדיקציות	יַצרָן	השלב האחרון
לירגלוטיד רקומביננטי	Saxenda,Victoza, 诺和力	שמרים (Saccharomyces cerevisiae)	מחלות לב וכלי דם, השמנת יתר, עודף משקל, סוכרת מסוג 2	נובו נורדיסק	אישור
סמגלוטייד (הזרקה)	Ozempic, Wegovy, 诺和泰	שמרים	סוכרת מסוג 2, עודף משקל, השמנת יתר, אי ספיקת לב, סטאטו-הפטיטיס לא אלכוהולי,	נובו נורדיסק	אישור
סמגלוטייד (אורלי)	ריבלסוס	שמרים	סוכרת מסוג 2, עודף משקל, השמנת יתר, מחלת אלצהיימר	נובו נורדיסק	אישור
אלביגלוטייד	אלבוגו, אפרזן, סינקריה	שמרים (Saccharomyces cerevisiae)	סוכרת מסוג 2	GSK	משיכת כסף
Bydureon, Byetta	אקסנטיד	NA (סינתזה כימית)	סוכרת מסוג 2	Amylin Pharmaceutical, AstraZeneca	אישור
Dulaglutide	טרוליות	תא CHO	סוכרת מסוג 2	אלי לילי	אישור
בינאגלוטייד	谊生泰, 菲塑美	Escherichia coli (E. coli)	סוכרת מסוג 2, השמנת יתר, עודף משקל	Shanghai Benemae Pharmaceutical	אישור
Liraglutide Biosimilar	利鲁平	Escherichia coli (E. coli)	סוכרת סוג 2, השמנת יתר, עודף משקל, סוכרת	Hangzhou Zhongmei, Jiuyuan הנדסת גנים	אישור
Liraglutide Biosimilar	统博力	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	טונגואה דונגבאו	אישור
אקנוגלוטיד	XW003	Escherichia coli (E. coli)	סוכרת סוג 2 \| השמנת יתר \| Steatohepatitis לא אלכוהולי (Statohepatitis לא אלכוהולי, NASH)	Sciwind Biosciences	שלב III
Exendin-4	אקסנטיד רקומביננטי, חומר פעיל	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	דונגגוואן באוליג'יאן ביו-הנדסה	שלב III
אקסנדין רקומביננטי 4	UNI RE4	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	Uni-Bio Science Group	שלב III
rExenatide-4	רקומביננטי exenatide-4, RE-4	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	טכנולוגיה פרמצבטית של CSPC Zhongqi	שלב III
לירגלוטיד ביוסימילר	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	SL Pharmaceutica, ביוטכנולוגיה בדרך חלבון	שלב III
לירגלוטיד ביוסימילר	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	השמנת יתר \| עודף משקל \| סוכרת מסוג 2	Wanbang Biopharmaceuticals	שלב III
לירגלוטיד ביוסימילר	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	Zhuhai United Laboratories	שלב III
Semaglutide biosimilar	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	קבוצת ליבזון	שלב III
Avexitide	Avexitide (USAN),Avexitide acetate,Exendin 9-39	ממתין לעדכון	היפוגליקמיה פוסט-בריאטרית (PBH), היפראינסוליניזם מולד (HI)	הוצאת אוניברסיטת קיימברידג', Eiger BioPharmaceuticals, אוניברסיטת סטנפורד	שלב II
Efinopegdutide	Glucagon, JNJ-64565111, HM12525A, MK-6024	ממתין לעדכון	Steatohepatitis ללא אלכוהול \| סוכרת מסוג 2	Hanmi Pharmaceutical, MSD	שלב II
אוקסינטומודולין	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת סוג 2, השמנת יתר	Xenetic Biosciences, Pharmsynthez PJSC	שלב II
PB-1023	גלימרה, GLP-1-ELP-120	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	PhaseBio Harmaceuticals, ImmunoForge	שלב II
Retatrutide	LY 3437943	ממתין לעדכון	השמנת יתר \| עודף משקל, סוכרת מסוג 2	אלי לילי	שלב II
GZR-18	GZR18	ממתין לעדכון	סוכרת סוג 2 \| השמנת יתר, עודף משקל	גן ולי פרמצבטיקה	שלב I/II
E2HSA	חלבון היתוך אלבומין בסרום רקומביננטי אקסנאטיד-אנושי	ממתין לעדכון	סוכרת	Zhejiang Huayang	שלב I
חלבון היתוך אנלוגי GLP-1	חלבון היתוך אנלוגי של פפטיד-1 דמוי גלוקגון אנושי רקומביננטי, אלבומין בסרום אנושי (HSA)	ממתין לעדכון	סוכרת	Jiangsu T-Mab Biopharma	שלב I
HB 1085	Insulinotropic Hormone Secretary Peptide Fusion Protein	ממתין לעדכון	סוכרת סוג 2, השמנת יתר	וושי הבנג	שלב I
Exendin-9,39	Exenatide9-39	ממתין לעדכון	סוכרת \| הַשׁמָנָה	Mayo Clinic	שלב I
פפטיד דמוי גלוקגון 1	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 1, עמידות לאינסולין	קרן אוניברסיטת וירג'יניה	שלב I
NN-9277	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	עודף משקל	נובו נורדיסק A / S	שלב I
אנלוגים לפפטידים של אוקסינטומודולין	OXM, גלוקגון-37	ממתין לעדכון	סוכרת, השמנת יתר	אימפריאל קולג' בלונדון	שלב I
VTC-G15	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 1	המוני גנרל בריגהם, Inc.	שלב I
XW-004	אורל GLP-1 אנלוגי	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2, Steatohepatitis ללא אלכוהול, השמנת יתר	Sciwind Biosciences	שלב I
XW-014	XW-014	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2, Steatohepatitis ללא אלכוהול, השמנת יתר	Sciwind Biosciences	שלב I
לירגלוטיד ביוסימילר	TQZ2451	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	Chia Tai Tianqing Pharmaceutical	שלח לאישור
לירגלוטיד ביוסימילר	4P-004, 4P004	ממתין לעדכון	דלקת פרקים בברך	4Moving Biotech	שלב I
לירגלוטיד ביוסימילר	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	Sciwind Biosciences, Etinpro	שלב I
Semaglutide biosimilar	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	Chongqing Chenan Biopharmaceutical, שנחאי Bovax Biotechnology	שלב I
Semaglutide biosimilar	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	Hangzhou Zhongmei Huadong, Chongqing Paijin ביוטכנולוגיה	שלב I
Semaglutide biosimilar	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת סוג 2, מחלת אלצהיימר, סטאטו-הפטיטיס ללא אלכוהול, השמנת יתר	Zhuhai United Laboratories, סניף Zhongshan	שלב I
Semaglutide Biosimilar	PJ-007	ממתין לעדכון	סוכרת סוג 2, השמנת יתר	Huadong Medicine, Chongqing Peg-Bio Biopharma	שלב I
לירגלוטיד ביוסימילר	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	סוכרת מסוג 2	נובוט ביוטכנולוגיה	בקשה לניסוי קליני
Semaglutide biosimilar	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	ממתין לעדכון	ג'והאי יונייטד	בקשה לניסוי קליני

התייחסות:

[1] Ussher JR, Drucker DJ. אגוניסטים לקולטן של פפטיד 1 דמויי גלוקגון: יתרונות קרדיווסקולריים ומנגנוני פעולה. Nat Rev Cardiol. 2023 יולי;20(7):463-474. doi: 10.1038/s41569-023-00849-3.

כל הקטגוריות