Hirudín, odvodený od Hirudo medicinalis, je polypeptid pozostávajúci zo 64-66 aminokyselín s molekulovou hmotnosťou ~7 kDa. Hirudín je silný prírodný inhibítor trombínu, ale jeho vývoj a aplikácia boli obmedzené nedostatkom prirodzeného hirudínu.
Pokrok v biotechnológii umožnil vyrobiť rekombinantný hirudín z baktérií a kvasiniek. Rekombinantný hirudín má podobnú chemickú štruktúru a farmakologickú aktivitu ako prírodný hirudín.
Niektoré rekombinantné deriváty hirudínu, ako je lepirudín a desirudín, sa používajú ako terapeutiká na liečbu trombotických porúch. Okrem toho sa v dôsledku vysokého dopytu po hirudíne v klinických štúdiách skúmajú aj niektoré novšie deriváty, ako je rekombinantný hirudín RGD, brómfenylalanínom modifikovaný hirudín, neorudín a Annexin V-hirudín 3-ABD.
Hirudin na terapeutické použitie
Lepirudín
Lepirudín (Refludan) je geneticky rekombinantný hirudín so 65 aminokyselinami. Lepirudín je exprimovaný v kvasinkových bunkách. Okrem dvoch aminokyselinových zvyškov [substitúcia leucínu (Leu) izoleucínom (Ile) na N-terminálnom konci peptidu a delécia sulfátovej skupiny v polohe 63 tyrozínu (Tyr)] je lepirudín podobný na prírodný hirudín.
Lepirudín je vyvinutý spoločnosťou Sanofi a schválený na antikoaguláciu.
Desirudín
Desyldin (Iprivasc) je rekombinantný jednoduchý polypeptidový reťazec pozostávajúci zo 65 aminokyselinových zvyškov a tvoriaci tri disulfidové väzby. Neprítomnosť sulfátovej skupiny na Tyr-63 v Desyldine ho odlišuje od prirodzeného hirudínu. Štruktúra desyldinu sa podobá štruktúre lepyldinu, pričom jediným rozdielom sú prvé dve aminokyseliny na amino-konci. Lepyldin pozostáva z Lue1-Thr2 v tomto mieste, zatiaľ čo desyldin je tvorený Val1-Val2.
Desyldin sa exprimuje v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae) pomocou technológie rekombinantnej DNA.
Rekombinantný RGD-hirudín
Rekombinantný RGD-hirudín je fúzny proteín Arg-Gly-Asp tripeptidu (RGD) a hirudínového variantu (2-Lys47). Je to nová bifunkčná molekula hirudínu a môže sa exprimovať vo vysokých hladinách v Pichia pastoris.
Hirudín modifikovaný boronofenylalanínom
Nový hirudínový derivát, boronofenylalanínom modifikovaný hirudín, sa vyrába modifikáciou miesta v polohe 63 použitím metódy predlžovania kodónu boronofenylalanín-borónovej aminokyseliny. Po takejto modifikácii sa výrazne zvýši antitrombínová aktivita rekombinantného hirudínu.
Neorudin
Ako nový antikoagulačný fúzny proteín bol Neorudin vyvinutý ako proliečivo, ktoré by uvoľnilo variant hirudínu 2-Lys47 (HV2) zameraný na koagulačné miesta.
Anexín V-hirudín 3-ABD (hAvHA)
Ďalší fúzny proteín, anexín V-hirudín 3-ABD (hAvHA) sa môže viazať so sérovým albumínom počas obehu, čo zlepšuje polčas a cieľovú dodávku hirudínu.
Yaohai Bio-Pharma ponúka jednorazové riešenie CDMO pre rekombinantný hirudin
Schválený rekombinantný hirudin
|
Všeobecný názov
|
Názov značky/alternatívny názov
|
Výrazový systém
|
indikácia
|
Výrobca
|
Najnovšie štádium
|
|
Desirudín, Rekombinant
|
CGP 39393, 63-desulfohirudin, Hirudo Medicinalis izoforma HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Kvasinky (Saccharomyces cerevisiae)
|
Trombóza hlbokých žíl
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Schválenie
|
|
Rekombinant lepirudínu
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin variant-1, Refludan
|
Kvasinky (Saccharomyces cerevisiae)
|
trombocytopénia spojená s heparínom; tromboembolické komplikácie (TEC)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Schválenie, stiahnutie (EÚ)
|
|
Hirudín biologicky podobný
|
Thrombex
|
Čaká na aktualizáciu
|
Trombóza hlbokých žíl
|
Rhein-Minapharm
|
Schválenie
|
|
Rekombinantný Neorudín
|
EPR-hirudín
|
kvasnice
|
Trombóza hlbokých žíl
|
Peking SH Bio-Tech
|
Fáza I
|
SK
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
