Ako hormón s 33 aminokyselinami je GLP-2 peptidom kódovaný karboxyterminálny koniec sekvencie GLP-1 v prekurzorovom géne. Pretože sa pôvodne uvádzalo, že GLP-2 stimuluje črevný rast, existuje obrovský záujem o potenciálne terapeutické využitie pri liečbe chorôb, ako je syndróm krátkeho čreva (SBS), pri ktorom dochádza k strate veľkej časti čreva v dôsledku resekcie čreva.
Analógy GLP-2 na terapeutické použitie
Avšak krátky polčas prirodzeného GLP-2 vyžaduje konštantnú infúziu, čo obmedzuje ich použitie ako terapeutických činidiel. Na riešenie tohto problému boli vyvinuté nové činidlá GLP-2, z ktorých jedno je už komerčne dostupné (teduglutid) a ďalšie (apraglutid a glepaglutid) sú v neskorom štádiu klinického vývoja.
Obr. Sekvencia GLP-2 a analógov GLP-2 (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).
Teduglutid
Aktívnou zložkou teduglutidu je [gly2]-hGLP-2, rekombinantný agonista GLP-2R na báze prírodného hormónu s 33 aminokyselinami. Teduglutide bol vyvinutý spoločnosťou Shire (teraz získaná spoločnosťou Takeda) a schválený na liečbu syndrómu krátkeho čreva (SBS) pod obchodnými názvami Gattex (USA, FDA) a Revestive (Európa, EMA). Peptid je navrhnutý jedinou aminokyselinovou mutáciou na N-konci (nahradením glycínu v polohe 2 alanínom), vďaka čomu je menej náchylný na degradáciu DPP-4 a predlžuje polčas na približne 2 hodiny.
Glepaglutid
Glepaglutid (ZP1848), so sekvenciou [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, je vysoko účinný GLP-2 selektívny peptid s 39 aminokyselinami. Spoločnosť Zealand Pharma vyvinula gepaglutid rôznymi stratégiami návrhu peptidov. Tieto stratégie zahŕňajú i) šesť lyzínových zvyškov sa pridá na C-koniec, aby sa zmenil stav nabitia, ktorý ovplyvňuje rozpustnosť a fyzikálno-chemické vlastnosti; ii) štyri zvyšky alanínom sú substituované v oblasti spájajúcej sedem transmembránových väzbových miest s väzbovými zvyškami extracelulárnej štruktúrnej domény; iii) N-terminálna oblasť je zmenená a optimalizovaná piatimi zmenami, aby sa zlepšili farmakokinetické vlastnosti a vlastnosti účinnosti.
apraglutid
Apraglutid (s kódovým názvom FE 203799) pôvodne našla spoločnosť Ferring Pharmaceuticals. Aminokyselina natívneho GLP-2 peptidu je substituovaná alebo modifikovaná v polohe 2, 10, 11, 16 a C konci, aby sa vytvoril apraglutid so sekvenciou ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Podrobne, GLP-2 polohy 2 a 10 sú substituované glycínom a norleucínom; a poloha 11 je hydrofóbne substituovaná D-fenylalanínom; poloha 16 s leucínom a nakoniec C-koncová amidačná modifikácia.
Elsiglutid
Sekvencia peptidového analógu GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), je [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Je spojená s ďalšou zlúčeninou GLP-2, ktorú vyvíja Zeeland Pharma. Elsiglutid je vyvinutý na liečbu hnačky vyvolanej chemoterapiou.
Yaohai Bio-Pharma ponúka jednorazové riešenie CDMO pre GLP-2
Analógové potrubia GLP-2
|
Všeobecný názov
|
Názov značky/alternatívny názov
|
Výrazový systém
|
indikácia
|
Výrobca
|
Najnovšie štádium
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Syndróm krátkeho čreva (SBS), malabsorpčný syndróm
|
Shire, Takeda
|
Schválený
|
|
Glepaglutid
|
ZP-1848, dlhodobo pôsobiaci, 39AA
|
Čaká na aktualizáciu
|
zápalové ochorenie čriev, syndróm krátkeho čreva, ochorenie obličiek
|
Zéland Pharma
|
Predložiť na schválenie, Fáza III
|
|
HM-15912
|
Fc-coupling proteín, chemická konjugácia
|
Čaká na aktualizáciu
|
Syndróm krátkeho čreva (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fáza II
|
|
SHP-681
|
Fc fúzny proteín, GLP-2 analóg-Fc fúzia, TAK-681, SHP 681
|
Čaká na aktualizáciu
|
Syndróm krátkeho čreva (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Fáza I
|
|
Rekombinantný teduglutid
|
Ted, PJ009
|
Čaká na aktualizáciu
|
Syndróm krátkeho čreva (SBS)
|
Biotechnológia Chongqing Paijin
|
Fáza I
|
|
GX-G8
|
Dlhodobo pôsobiaci GLP-2, Genexine
|
Čaká na aktualizáciu
|
Syndróm krátkeho čreva (SBS)
|
Spoločnosť Genexine, Inc.
|
Fáza I
|
|
apraglutid
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetické peptidy
|
Syndróm krátkeho čreva (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fáza III
|
|
dapiglutid
|
ZP-7570
|
syntetické peptidy
|
Obézna, syndróm krátkeho čreva (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fáza II
|
|
Elsiglutid
|
ZP-1846
|
syntetické peptidy
|
hnačka
|
Zealand Pharma A/S
|
Fáza II
|
|
GLP-2
|
Čaká na aktualizáciu
|
syntetické peptidy
|
Syndróm krátkeho čreva (SBS), Intestinálne zlyhanie
|
Alberta zdravotnícke služby
|
Fáza II
|
|
Dlhodobo pôsobiaci GLP-2
|
Čaká na aktualizáciu
|
Čaká na aktualizáciu
|
Syndróm krátkeho čreva (SBS)
|
OPKO Biologics (predtým Prolor Biotech),
|
Predklinické
|
|
Orálny GLP-2
|
Čaká na aktualizáciu
|
Čaká na aktualizáciu
|
Gastrointestinálne choroby
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Predklinické
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, chemická konjugácia, dlhodobo pôsobiaci agonista GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Syndróm krátkeho čreva (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Predklinické
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Čaká na aktualizáciu
|
Syndróm krátkeho čreva (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Predklinické
|
|
Analógy GLP-2
|
Perorálne analógy GLP2
|
Čaká na aktualizáciu
|
Gastrointestinálne choroby
|
Entera Bio
|
Predklinické
|
Referencie:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020. februára 13; 63 (3): 905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
