Jako hormón s 33 amino kyselinami je GLP-2 peptid zakódoganý na carboxytermináli sekvencie GLP-1 v predchodnej gene. Keďže sa pôvodne spravilo, že GLP-2 stimuluje rast tenkého stôla, vznikol veľký záujem o potenciálne terapeutické použitie pri liečbe ochorení ako krátkostestinalný syndróm (SBS), pri ktorom dochádza ku strate veľkej časti stôla kvôli intestinálnej resekcii.
Analóg GLP-2 pre terapeutické použitie
Avšak krátky polčas pôsobenia prirodzeného GLP-2 vyžaduje nepretržitú infúziu, čo obmedzuje ich použitie ako liečivé agenty. Na riešenie tohto problému boli vyvinuté nové GLP-2 agenty, z ktorých jeden je už komerčne dostupný (teduglutid) a ostatné (apraglutid a glepaglutid) sú v pokročilom štádiu klinického vývoja.
Obr. Postupnosť GLP-2 a jeho analógov (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).
Teduglutid
Aktívna látka teduglutidu je [gly2]-hGLP-2, rekombinantný agonist GLP-2R, ktorý sa zakladá na 33-aminokyselinovom prirodzenom hormóne. Teduglutid bol vyvinutý spoločnosťou Shire (ktorá bola neskôr overená spoločnosťou Takeda) a schválený na liečbu Krátkej ťažovej druhovej syndromu (SBS) pod obchodnými názvami Gattex (USA, FDA) a Revestive (Európa, EMA). Peptid je navrhnutý pomocou jedinej mutácie aminokyseliny na N-termíne (nahradenie glycinu vo druhej pozícii aláninou), čo ho čoskoro menej citlivým na degradáciu DPP-4 a predĺži polčas pôsobenia asi na 2 hodiny.
Glepaglutid
Glepaglutide (ZP1848), s postupom [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, je veľmi silný GLP-2 selektívny peptidový 39 aminokyselin. Zealand Pharma vyvinula gepaglutide rôznymi strategiami dizajnu peptidov. Tieto strategie zahŕňajú i) šesť lysínových zvyškov pridaných na C-terminálnej strane pre zmenu stavu náboja, ktoré ovplyvňujú rozpustnosť a fyzikálno-chémické vlastnosti; ii) štyri zvyšky nahradené alanínom v oblasti pripojenej k sedem transmembránovým vázaním miestam k extracelulárnemu štrukturálnemu doménovému vázanému zvyšku; iii) N-terminálna oblasť bola upravená a optimalizovaná piatimi zmenami na vylepšenie farmakokinetickej a potenciačnej vlastnosti.
Apraglutide
Apraglutid (s kódotm názvom FE 203799) bol pôvodne objavený spoločnosťou Ferring Pharmaceuticals. Aminokyselina natívneho peptidu GLP-2 je v pozícii 2, 10, 11, 16 a C termináli substituovaná alebo modifikovaná na výrobu apraglutidu s postupom ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). Detailne, pozície GLP-2 2 a 10 sú substituované glycinom a norleucinom; pozícia 11 je hydrofobne substituovaná D-fenyloalanínom; pozícia 16 leucínom a nakoniec modifikácia C terminálu amidáciou.
Elsiglutid
Postup GLP-2 peptidového analógu Elsiglutidu (ZP1846) je [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Súvisí to s ďalším GLP-2 zlúčením vyvíjaným spoločnosťou Zeeland Pharma. Elsiglutid sa vyvíja na liečbu diaréy vyvolanej chemoterapiou.
Yaohai Bio-Pharma Ponúka Komplexné CDMO Riešenie pre GLP-2
Potrubia analógov GLP-2
|
Generické meno
|
Značkové meno / Alternatívne meno
|
Výrazný systém
|
Indikácie
|
Výrobca
|
Najnovšia fáza
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Krátka väčerová syndróm (SBS), málabsorpčné syndromy
|
Shire, Takeda
|
Schválené
|
|
Glepaglutid
|
ZP-1848, dlhodobý účinok, 39AA
|
Čaká sa aktualizácia
|
choroba výžilných stôl, krátky stôl syndróm, nemoc obličajového chrupu
|
Zealand Pharma
|
Predložiť na schválenie, Fáza III
|
|
HM-15912
|
Fc-kupujúci bielec, chemická konjugácia
|
Čaká sa aktualizácia
|
Krátky stôl syndróm (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fáza II
|
|
SHP-681
|
Fc fúzny bielec, GLP-2 Analog-Fc Fúzia, TAK-681, SHP 681
|
Čaká sa aktualizácia
|
Krátky stôl syndróm (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Fáza I
|
|
Teduglutid rekombinantný
|
Ted, PJ009
|
Čaká sa aktualizácia
|
Krátky stôl syndróm (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Fáza I
|
|
GX-G8
|
Dlhodobý GLP-2, Genexine
|
Čaká sa aktualizácia
|
Krátky stôl syndróm (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Fáza I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
šytkové peptidy
|
Krátky stôl syndróm (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fáza III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
šytkové peptidy
|
Obezita, Krátkožebrový syndróm (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fáza II
|
|
Elsiglutid
|
ZP-1846
|
šytkové peptidy
|
průjem
|
Zealand Pharma A/S
|
Fáza II
|
|
GLP-2
|
Čaká sa aktualizácia
|
šytkové peptidy
|
Krátkožebrový syndróm (SBS), Väčková neúspešnosť
|
Alberta Health Services
|
Fáza II
|
|
Dlhodôchodný GLP-2
|
Čaká sa aktualizácia
|
Čaká sa aktualizácia
|
Krátky stôl syndróm (SBS)
|
OPKO Biologics (dôsiaľ Prolor Biotech),
|
Predklinická fáza
|
|
Ústna GLP-2
|
Čaká sa aktualizácia
|
Čaká sa aktualizácia
|
Gastrointestinálne choroby
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Predklinická fáza
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, chemická konjugácia, dlhodôchodný agonist GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Krátky stôl syndróm (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Predklinická fáza
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Čaká sa aktualizácia
|
Krátky stôl syndróm (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Predklinická fáza
|
|
Analogy GLP-2
|
Ústne analogy GLP2
|
Čaká sa aktualizácia
|
Gastrointestinálne choroby
|
Entera Bio
|
Predklinická fáza
|
Referencia:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
