Biologické látky sú komplexné veľké molekuly, ktoré sú osobitne citlivé na environmentálne faktory: teplotu, oxidáciu, svetlo, ionový obsah a striedanie. Je kritické vykonať štúdie stability oboch aktívnych látek aj lekárstiev v plánovaných podmienkach úloženia, zrýchlených podmienkach a podmienkach núteného rozpadu. Údaje o stability sa obvykle používajú na podporu trvania platnosti, dátumu expirácie a podmienok úloženia.
Podľa pokynov ICH Q5C ponúka Yaohai Bio-Pharma služby štúdií stability pre proteiny, peptidy, plazmidy a mRNA, vrátane dlhodobých štúdií stability, zrýchlených štúdií stability a štúdií núteného rozpadu. Okrem toho máme všetky potrebné kapacity na ukladanie vzoriek a analýzu Kľúčových Kvalitných Atribútov (CQA) na získavanie údajov o stability.
Regulačné požiadavky pre štúdie stability
Podľa smernice ICH Q5C, „Správne podpierajúce údaje o stability by mali byt vyvinuté pre biotechnologický/biológicky produkt, keďže mnoho vonkajších podmienok môže ovplyvniť jeho účinnosť, čistotu a kvalitu. Dôrazne sa tiež odporúča, aby boli štúdie uskutočnené na liečivej látkovej a liečivej forme v urychlených a stresových podmienkach.
Štúdie stability v reálnom čase (dlhodobé)
V štúdiách stability v reálnom čase (dlhodobé) je liečiva látka alebo liečiva forma uložená v plánovaných podmienkach úloženia a monitorovaná, kým sa biologické charakteristiky nezmenia mimo prijateľných hraníc. V dôsledku dlhodobých štúdií stability môžu byť stanovené doba použitelnosti, dátum expirácie, podmienky úloženia a intervaly vzorkovania/testovania.
Tabuľka 1. Frekvencia testovania v dlhodobých štúdiách stability pred schválením biologickej liečivovej formy
| Doba použitelnosti |
Intervaly testovania |
Časové body |
| 1 rok alebo menej |
Mesačne počas prvého 3 mesiacov;
Každé 3 mesiace neskôr
|
V 0, 1, 2, 3, 6, 9 a 12 mesiacoch |
| Viacej ako 1 rok |
Každé 3 mesiace počas prvého roka;
Každé 6 mesiacov počas druhého roka;
Ročne následne
|
V 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 mesiacoch a ročne následne |
Zrýchlené štúdie stability
Odporúčaná teplota úloženia injekčných biolfarmaceutík je obvykle medzi 2 a 8 ℃. Zrýchlené štúdie stability sa vykonávajú v kratsom čase pod zrýchlenými podmienkami, ako je vysoká teplota. Údaje o stability sú považované za podporné informácie pre stabilitu produktu a široko sa používajú pri určovaní trvanlivosti a dátumu expirácie, ako aj pri vývoji formulácií.
Tabela 2. Príklady zrýchlených štúdií stability
| Štúdie stability |
Zrýchlene podmienky |
Vzorkovacie body |
| Zrýchlené štúdie stability |
vyššia teplota
relatívna vlhkosť
|
V 0, 1, 2, 3, 6 mesiacoch |
Štúdie núteného rozkladu
Cieľom štúdií núteného rozkladu je získať informácie o stabiliti pod stresovými podmienkami, ako sú vysoké teploty, vlhkosť, svetlo, oxidácia, cykle zmražovania a tauenia alebo mechanický stres (trenie, striedanie). Štúdie núteného rozkladu liečivej látky alebo liečivého výrobku v extrémnych podmienkach môžu pomôcť identifikovať kľúčové faktory/parametre, ktoré vedú k degradácii biologickej liečivy. Tieto dáta sú užitočné pre hodnotenie odolnosti formulácie a výrobného procesu.
Tabuľka 3. Príklady štúdií núteného rozkladu
| Stres |
Stresové podmienky |
Trvanie |
| Teplota |
Vysoká teplota (napr., 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Dni-mesiace |
| Vlhkosť |
Relatívna vlhkosť (0~100%) |
Dni-mesiace |
| Svetlo |
Minimálne 1,2 milióna lx h a 200 W h/m2 |
Niekoľko dní |
| Mrazenie-odmražovanie |
mrazenie–odmražovanie (od -20℃, -80℃ do 15℃) |
1~5 cyklov |
| Zmiešavanie, rozmiešavanie |
50~500 otáčok za minútu |
Hodiny-dni |
Analytické metódy podporujúce štúdie stability
| Kritické kvalitné atribúty (CQAs) |
Analytické metódy |
| Celkový obsah bielek |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Viditeľné častice |
Vizuálna kontrola |
| Agregácia, fragmenty |
Dynamic light scattering Rozdelovacia chromatografia (SEC) HPLC/UPLC, Kapilárna elektroforeze CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), Non-reducing SDS-PAGE |
| Mapovanie a sekvenovanie peptidov |
LC-MS/MS |
| Disulfidové väzy |
LC-MS/MS |
| PTM (oxidácia, izomerizácia, deamidácia, glykosylácia) |
LC-MS/MS |
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
