Hirudin, ktorá pochádza z Hirudo medicinalis, je polypeptid s 64-66 amino kyselinami a molekulovou hmotnosťou ~7 kDa. Hirudin je silný prirodzený inhibičný agent trombinu, avšak jeho vývoj a aplikácia boli obmedzené kvôli rearnej dostupnosti prirodzenej hirudínu.
Postupy v biotechnológii urobili možnou produkciu rekombinantnej hirudíny z bakterií a drožadiel. Rekombinantná hirudin má podobnú chemickú štruktúru a farmakologickú činnosť ako prirodzená hirudin.
Niektoré rekombinantné deriváty hirudínu, ako lepirudin a desirudin, sa používajú v liečbe trombotických porúch. Okrem toho, kvôli vysokému dopytu na hirudín, sa študujú aj niektoré novšie deriváty, ako rekombinantný hirudín RGD, bromofenyloalanínový modifikovaný hirudín, neorudín a Annexin V-hirudín 3-ABD v klinických skúškach.
Hirudín na terapeutické použitie
Lepirudin
Lepirudin (Refludan) je geneticky rekombinantný hirudín s 65 aminokyselinami. Lepirudin sa vyjadruje v droždiakových bunkách. Okrem dvoch aminokyselínových zvyškov [náhrada leucínu (Leu) izoleucínom (Ile) na N-koncovej časti peptidu a odstránenie sulfátového skupiny na pozícii 63 tyrozínu (Tyr)] je lepirudin podobný prirodzenému hirudínu.
Lepirudin bol vyvinutý spoločnosťou Sanofi a schválený na antikoagulačné účely.
Desirudin
Desyldin (Iprivasc) je rekombinantný jednotný polypeptidový reťazec skladajúci sa z 65 aminokyselínových zvyškov a tvoriaci tri disulfidové väzy. Absencia suľfového skupiny na Tyr-63 v Desyldine ho rozlišuje od prirodzeného hirudínu. Štruktúra Desyldinu sa podobá lepyldinu, s tým rozdielom, že prvé dve aminokyseliny na aminovom termináli sú iné. Lepyldin obsahuje Lue1-Thr2 na tomto mieste, zatiaľ čo desyldin tvoria Val1-Val2.
Desyldin sa vyjadruje v kvasinkách ( Saccharomyces cerevisiae ) pomocou rekombinantnej DNA technológie.
Rekombinantný RGD-hirudín
Rekombinantný RGD-hirudín je fúziový proteín, ktorý sa skladá z trojpeptidu Arg-Gly-Asp (RGD) a varianta hirudínu (2-Lys47). Je to nový bifunkčný molekula hirudínu, ktorá sa dá vyjadrovať vo vysokom množstve v Pichia Pastoris .
Boronofenylalanín-modifikovaný Hirudín
Nový derivát hirudínu, hirudín modifikovaný borofenylalanínom, sa vyrábza pomocou úpravy pozície 63 metódou kodónovej extenzie borofenylalanínu. Po takomto upravení je antitrombotická aktivita rekombinantného hirudínu významne zvýšená.
Neorudin
Jako nový protizáľažný fúzióvný protein bol Neorudin vyvinutý ako prekurzor, ktorý uvoľní varianta hirudínu 2-Lys47 (HV2) cieľovane na miesta koagulácie.
Annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA)
Ďalší fúzióvný protein, annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA), môže počas cirkulácie váziať sériové albumíny, čo zlepšuje polovičný čas a cieľové dodanie hirudínu.
Yaohai Bio-Pharma Ponúka Komplexné CDMO Riešenie na Rekombinantný Hirudín
Schválený Rekombinantný Hirudín
|
Generické meno
|
Značkové meno / Alternatívne meno
|
Výrazný systém
|
Indikácie
|
Výrobca
|
Najnovšia fáza
|
|
Desirudin, Recombinant
|
CGP 39393, 63-Desulfohirudin, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Droždia (Saccharomyces cerevisiae)
|
HLBOKÁ VENÓZA THROMBÓZA
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Schválenie
|
|
Lepirudin Recombinant
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin variant-1, Refludan
|
Droždia (Saccharomyces cerevisiae)
|
Heparin-associovaná trombocytopenia; tromboembolické komplikácie (TECs)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Schválenie, Zrušené (E.U.)
|
|
Biosimilár hirudínu
|
Thrombex
|
Čaká sa aktualizácia
|
HLBOKÁ VENÓZA THROMBÓZA
|
Rhein-Minapharm
|
Schválenie
|
|
Rekombinantný Neorudin
|
EPR-hirudin
|
Droždie
|
HLBOKÁ VENÓZA THROMBÓZA
|
Pekingská SH Bio-Tech
|
Fáza I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
