Rastúci záujem o inhibitory imunitného kontrolného bodu (ICIs) je podporený javom známym ako adaptívna odolnosť, pri ktorom bunky nádorov vyjadrujú programovaný smrtonosný ligand 1 (PD-L1), zatiaľ čo iné regulujú vyjadrenie PD-L1 v reakcii na zápalné cytokíny.
Tradičné monoclonálne antitela (mab)-založené inhibitory imunitného kontrolného bodu sú široko používané na liečbu a diagnostiku rakoviny. Technológie miniaturizácie antitela sa vyvíjajú s cieľom zlepšiť účinnosť imunoterapií. Boli vyvinuté nanotěleso-založené inhibitory PD1/PD-L1, ako sú NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 a sdAb K2. Nanoantitélo sa tiež nazýva Jednodoménové antitélo (SdAb) alebo Tiažká ľudová premenná (VHH).
V dôsledku ich nízkej molekulárnej hmotnosti pronikajú nanoantibody do tkání a rýchlo a špecificky sa vážu na antigeny, zatiaľ čo nevázané nanobody môžu byť rýchlo vyčistené renálnou exkreciou. V porovnaní s mAbs teda nanoantibody generujú vyššie signály cieľa ku pozadiu hneď po aplikácii.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Prvý anti-PD-L1 nanobody, KN035, bol objavený pomocou kameliovej imunitnej knižnice. KN035 sa selektívne váže na PD-L1 a bráni interakcii medzi PD-L1 a PD-1. Podobne ako anti-PD-L1 antibody, KN035 účinne konkuruje o päť hlavných reziduí na povrchu PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 je jednodoménový antibody (sdAb) proti PD-L1 vyvinutý pre imunologické zobrazovanie. Probíha fázové klinické štúdie II stupňa, PELICAN štúdia (NCT04992715), v ktorej bude zapojených 15 pacientov na meranie expresie PD-L1 v NSCLC (primárneho tumoru a metastatických leziách) pomocou SPECT/CT so 99mTc-NM-01 a porovná sa s diagnostickou biópsiou.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian a spol. (Univerzita Fudan) nájdený iný PD1 antitéleso (Nb97) pomocou metódy fágového vybrania. Nb97 bol výskumný v tvare fúzióvého proteínu Nb97-Nb97-liekovej albúminy ľudskej krvi, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). Polčas v krvi nanotélesa Nb97 bol predĺžený fúziou s ľudsou albúminou krvi (HSA). Nb97-Nb97-HSA ukázalo silnejší inhibičný efekt v porovnaní s humanizovaným Nb97-Fc (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
Univerzita Vrije v Bruseli (VUB) vyvinula PD-L1 špecifické sdAb nazvané K2, ktoré inhibuje osu PD-1/PD-L1. Vlastnosť K2 zvyšuje schopnosť dendritických buniek aktivoovať T-bunky a stimulovať produkciu cytokínov. Pri kombinácii s terapiou dendritickými bunkami môže byť sdAb K2 účinnejší než PD-L1 mAb proti rakovinným ochoreniam.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanotela môžu byť tiež používané na moduláciu tumorového mikroprostredia ako prevozné cytokíny. V jednom prípade funkčný fúzióvý proteín, ktorý sa skladá z PD-L1 špecifického VHH (B3) a chemokínu (CCL21, C-C motif chemokínový ligand 21), môže stimulovať imunoterapiu prepravou CCL21 do PD-L1 pozitívneho prostredia na rekrutáciu súvisiacich leukocytov.
Yaohai Bio-Pharma Ponúka Komplexné CDMO Riešenia pre VHH/sdAb
Vývoj Anti-PD-1/PD-L1 VHH
|
Anti-PD-1 VHH
|
Výrazný systém
|
Scéna
|
Klinické skúšky
|
|
KN035, Envafolimab
|
HEK293 bunka
|
Schválenie
|
Nepoužiteľné
|
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Fáza 2
|
NCT04992715
|
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Kvasinky ( Pichia Pastoris )
|
Predklinická fáza
|
Nepoužiteľné
|
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
Predklinická fáza
|
Nepoužiteľné
|
|
B3-CCL21 fúzny proteín
|
E. coli
|
Predklinická fáza
|
Nepoužiteľné
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
