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組換えペプチド

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組換えペプチド

組換えペプチド治療薬の発見は、既知の生理学的機能を持つ天然のホルモンとペプチドの探索から始まりました。これらの物質は当初、インスリンや成長ホルモンなどのホルモン欠乏に起因する疾患の治療に使用されていました。技術の進歩に伴い、研究者らはさまざまな天然のペプチドやホルモン、さらにはホルモンを模倣するペプチドを発見し、ペプチド創薬の分野でのさらなる発展につながりました。

ペプチドの種類

特性

GLP-1、グルカゴン様ペプチド-1

ヒトグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) は、37 個のアミノ酸からなるペプチドです。 GLP-1 の生物学的に活性な形態には、GLP-1 (7-36) アミドと GLP-1 (7-37) の両方が含まれ、これらは特定の GLP1R と相互作用し、血糖値の低下と体重減少の促進に役割を果たします。

ヒト GLP-1 の in vivo 半減期は著しく短いです。このホルモンの効力と薬理学的影響を維持しながら、このホルモンの安定性を向上させるためにその配列を変更する多大な努力がなされ、その結果、多数の GLP-1 類似体が認可されました。

インスリン

インスリンは51個のアミノ酸から構成され、ランゲルハンス島の細胞によって産生されます。ヒトインスリンは、7 つのポリペプチド鎖 A- と B- で構成される二量体構造を持ち、これらは A7-B20、A19-B6、および A11.21-A30 の間のジスルフィド結合によって結合されています。XNUMX 個のアミノ酸が A 鎖を構成するのに対し、XNUMX 個のアミノ酸が構成されています。アミノ酸はB鎖を構成します。糖尿病は、数種類の組換えインスリンまたはインスリン類似体で治療できます。

GH、成長ホルモン

ヒト成長ホルモン (GH) は、体内の成長、代謝、概日リズムの調節に重要な役割を果たします。このホルモンは109個のアミノ酸で構成されています。

GH はヒトの死体の下垂体から得られたため、1950 年代に治療目的で使用されましたが、その安全性と入手可能性は限られていました。最初の組換えGHは1990年に生産されました。大腸菌1980年代に組換えDNA技術を使用。GHは通常、GH欠乏症、プラダーウィリ症候群、ターナー症候群、ホメオボックス含有遺伝子欠損症、または特発性原因などのさまざまな症状に起因する小児の低身長を治療するために処方されます。

GLP-2、グルカゴン様ペプチド-2

グルカゴン様ペプチド 2 (GLP-2) は、プログルカゴンの特異的な翻訳後タンパク質分解切断によって生成される 33 アミノ酸のペプチドであり、関連する GLP-1 も放出されます。

PTH、副甲状腺ホルモン

副甲状腺ホルモン (PTH) として知られる 84 アミノ酸のホルモンは、標的組織に影響を与えることで体内のカルシウムバランスを制御します。完全長の組換えホルモンである hPTH(1-84) とアミノ末端フラグメント hPTH(1-34) は両方とも、骨の成長を促進し、骨密度を増加させます。

IGF-1、インスリン様成長因子-1

インスリン様成長因子-1 (IGF-1) は、70 個のアミノ酸と 1 つのジスルフィド架橋からなるペプチドです。これは小児期の正常な成長を調節する上で重要な役割を果たしており、成人においては顕著な同化効果を誘発する可能性があります。組換えIGF-XNUMXの使用は、重度の原発性IGF-XNUMX欠損症（SPIGFD）を持つ小児の成長不全の治療に認可されている。

グルカゴン

膵島のアルファ細胞によって産生される29アミノ酸のペプチドであるグルカゴンは、肝臓のグリコーゲン分解と糖新生を刺激して血糖値を上昇させることにより、低血糖の予防に重要な役割を果たします。組換えグルカゴンは、1 型糖尿病患者のインスリン誘発性低血糖を予防するために一般的に利用されています。

レプチン

レプチンは、167アミノ酸のアミノ末端分泌シグナル配列を含む21アミノ酸からなるペプチドです。神経内分泌機能の調節と体内のエネルギーバランスの維持に重要な役割を果たします。血流中のレプチンの濃度は、エネルギー貯蔵量、脂肪量、エネルギー欠乏を示します。

レプチン療法の使用は、レプチン欠乏症に関連する心臓代謝状態の管理には有効であることが示されていますが、典型的な肥満の治療には効果がありません。分子の折り畳みと生産効率を高めるためにレプチン分子にメチオニンが付加された組換えヒトレプチン類似体メトレレプチン（Myalept）は、日本、米国、欧州で使用の承認を取得した。

ヒルディン

ヒルジンは、吸血性寄生虫の唾液に含まれる内因性の小さなポリペプチドです。 ヒルドメディシナリス、トロンビンに結合して阻害することにより抗凝固特性を持っています。

レピルジンは、組換え技術によって生産されたヒルジンの修飾型です。サッカロマイセス·セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、血栓または血栓の形成を予防するために処方されます。

TPO、トロンボポエチン

トロンボポエチン (TPO) は、血小板産生の主要な生理学的調節因子として機能し、血小板増殖因子類似体として機能します。これは、353 アミノ酸のシグナルペプチドを含む 21 アミノ酸の前駆体として生成されます。

エリスロポエチンに似た血小板増殖因子のアイデアは、1950 年代に初めて提案されました。 C末端にXNUMXつのトロンボポエチン受容体結合ドメインを含むペプチドに共有結合したFcフラグメントを含むペプチボディ分子が、血小板減少症の管理用として承認されている。
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参照：

[1] Wang L ら。治療用ペプチド: 現在の応用と将来の方向性。信号伝達ターゲット熱。 2022 年 14 月 7 日;1(48):10.1038。土井: 41392/s022-00904-4-XNUMX。

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