A hirudina, derivada de Hirudo medicinalis, é um polipeptídeo que consiste em 64-66 aminoácidos com peso molecular de ~7 kDa. A hirudina é um potente inibidor natural da trombina, mas o seu desenvolvimento e aplicação têm sido limitados pela escassez da hirudina natural.
Os avanços na biotecnologia tornaram possível a produção de hirudina recombinante a partir de bactérias e leveduras. A hirudina recombinante tem estrutura química e atividade farmacológica semelhantes à hirudina natural.
Alguns derivados de hirudina recombinantes, tais como lepirudina e desirudina, têm sido utilizados como agentes terapêuticos para o tratamento de distúrbios trombóticos. Além disso, devido à elevada procura de hirudina, alguns derivados mais recentes, como a hirudina recombinante RGD, a hirudina modificada com bromofenilalanina, a neorudina e a anexina V-hirudina 3-ABD também estão a ser estudados em ensaios clínicos.
Hirudina para uso terapêutico
Lepirudina
A lepirudina (Refludan) é uma hirudina geneticamente recombinante com 65 aminoácidos. A lepirudina é expressa em células de levedura. Além dos dois resíduos de aminoácidos [a substituição de leucina (Leu) por isoleucina (Ile) na extremidade N-terminal do peptídeo e a deleção de um grupo sulfato na posição 63 da tirosina (Tyr)], a lepirudina é semelhante à hirudina natural.
A lepirudina é desenvolvida pela Sanofi e aprovada para anticoagulação.
Desirudina
Desildina (Iprivasc) é uma cadeia polipeptídica única recombinante composta por 65 resíduos de aminoácidos e formando três ligações dissulfeto. A ausência de um grupo sulfato em Tyr-63 na Desyldin faz com que ela seja diferente da hirudina natural. A estrutura da Desildina se assemelha à da lepildina, com a única distinção sendo os dois primeiros aminoácidos no terminal amino. A lepildina consiste em Lue1-Thr2 neste local, enquanto a desildina é composta por Val1-Val2.
A desildina é expressa em levedura (Saccharomyces cerevisiae) usando tecnologia de DNA recombinante.
RGD-hirudina recombinante
A RGD-hirudina recombinante é uma proteína de fusão do tripéptido Arg-Gly-Asp (RGD) e da variante da hirudina (2-Lys47). É uma nova molécula bifuncional de hirudina e pode ser expressa em altos níveis em Pichia pastoris.
Hirudina modificada com borofenilalanina
Um novo derivado de hirudina, hirudina modificada com boronofenilalanina, é produzido pela modificação do local da posição 63 usando o método de extensão de códon de aminoácido borônico de boronofenilalanina. Após tal modificação, a atividade antitrombina da hirudina recombinante aumenta significativamente.
Neorudina
Como uma nova proteína de fusão anticoagulante, a Neorudin foi desenvolvida como um pró-fármaco, que libertaria a variante da hirudina 2-Lys47 (HV2) visando os locais de coagulação.
Anexina V-hirudina 3-ABD (hAvHA)
Outra proteína de fusão, a anexina V-hirudina 3-ABD (hAvHA) pode se ligar à albumina sérica durante a circulação, o que melhora a meia-vida e direciona a entrega da hirudina.
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Hirudina Recombinante Aprovada
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Nome genérico
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Nome da marca/nome alternativo
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Sistema de Expressão
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Indicações
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Fabricante
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Última etapa
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Desirudina, Recombinante
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CGP 39393, 63-Dessulfohirudina, Hirudo Medicinalis Isoforma HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
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Levedura (Saccharomyces cerevisiae)
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Trombose venosa profunda
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Canyon Farmacêutica AG
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Profissional
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Lepirudina Recombinante
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HBW 023, HEW 023, Hirudin variante-1, Refludan
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Levedura (Saccharomyces cerevisiae)
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Trombocitopenia associada à heparina; complicações tromboembólicas (TECs)
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Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
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Aprovação, retirada (UE)
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Hirudina biossimilar
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Trombex
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Atualização pendente
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Trombose venosa profunda
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Rhein-Minapharm
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Profissional
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Neorudina Recombinante
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EPR-hirudina
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Levedura
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Trombose venosa profunda
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Pequim SH Biotecnologia
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fase I
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PT
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NÃO
PL
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
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SR
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SL
UK
VI
ET
HU
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TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
