Como um hormônio com 33 aminoácidos, o GLP-2 é um peptídeo codificado no extremo carboxiterminal da sequência do GLP-1 no gene precursor. Desde que o GLP-2 foi originalmente relatado como estimulante do crescimento intestinal, houve grande interesse em seus potenciais usos terapêuticos para tratar doenças como o síndrome do intestino curto (SIC), em que ocorre a perda de uma grande seção do intestino devido à ressecção intestinal.
Análogos de GLP-2 para Uso Terapêutico
No entanto, a meia-vida curta do GLP-2 nativo requer infusão contínua, limitando assim seu uso como agentes terapêuticos. Para resolver esse problema, novos agentes de GLP-2 foram desenvolvidos, um dos quais já está comercialmente disponível (teduglúcido), e outros (apraglutide e glepaglutide) estão em fase avançada de desenvolvimento clínico.
Fig. Sequência de GLP-2 e análogos de GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
O ingrediente ativo da teduglutide é [gly2]-hGLP-2, um agonista recombinante do GLP-2R baseado no hormônio natural de 33 aminoácidos. A teduglutide foi desenvolvida pela Shire (agora adquirida pela Takeda) e aprovada para tratar o Síndrome do Intestino Curto (SIC) sob os nomes comerciais Gattex (EUA, FDA) e Revestive (Europa, EMA). O peptídeo é projetado com uma única mutação de aminoácido na extremidade N-terminal (substituindo glicina na posição 2 por alanina), o que a torna menos suscetível à degradação pela DPP-4 e estende a meia-vida para cerca de 2 horas.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), com a sequência [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, é um peptídeo de 39 aminoácidos altamente potente e seletivo para GLP-2. A Zealand Pharma desenvolveu o gepaglutide por meio de várias estratégias de design de peptídeos. Essas estratégias incluem i) seis resíduos de lisina são adicionados na extremidade C-terminal para alterar o estado de carga que afeta a solubilidade e as propriedades físico-químicas; ii) quatro resíduos são substituídos por alanina na região que conecta os sete sítios de ligação de membrana transmembrana aos resíduos de ligação do domínio estrutural extracelular; iii) a região N-terminal é alterada e otimizada com cinco mudanças para melhorar as propriedades farmacocinéticas e de potência.
Apraglutide
A apraglutida (com o nome de código FE 203799) foi inicialmente encontrada pela Ferring Pharmaceuticals. O aminoácido do péptido GLP-2 nativo é substituído ou modificado na posição 2, 10, 11, 16 e no terminal C para produzir apraglutida com a sequência ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). Em detalhe, as posições 2 e 10 do GLP-2 são substituídas por glicina e norleucina; e a posição 11 é substituída hidrofobicamente por D-fenilalanina; a posição 16 com leucina e, finalmente, modificação por amidação C-terminal.
Elsiglutida
A sequência de um análogo do péptido GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), é [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys) 6. Está associado a outro composto GLP-2 que está a ser desenvolvido pela Zeeland Pharma. A Elsiglutida é desenvolvida para o tratamento da diarreia induzida por quimioterapia.
Yaohai Bio-Pharma oferece solução única de CDMO para GLP-2
Cano GLP-2 Analogs
|
Nome Genérico
|
Nome da marca/Nome alternativo
|
Sistema de Expressão
|
Indicações
|
Fabricante
|
Última fase
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Síndrome do intestino curto (SIC), síndromes de má absorção
|
Shire, Takeda
|
Aprovado
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, de ação prolongada, 39AA
|
Aguardando atualização
|
doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino curto, doença renal
|
Zealand Pharma
|
Enviar para aprovação, Fase III
|
|
HM-15912
|
Proteína acoplada a Fc, conjugação química
|
Aguardando atualização
|
Síndrome do Intestino Curto (SIC)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fase II
|
|
SHP-681
|
Proteína de fusão Fc, Analogo de GLP-2-Fusão com Fc, TAK-681, SHP 681
|
Aguardando atualização
|
Síndrome do Intestino Curto (SIC)
|
Shire, Takeda
|
Fase I
|
|
Teduglutide Recombinante
|
Ted, PJ009
|
Aguardando atualização
|
Síndrome do Intestino Curto (SIC)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Fase I
|
|
GX-G8
|
GLP-2 de ação prolongada, Genexine
|
Aguardando atualização
|
Síndrome do Intestino Curto (SIC)
|
Genexine, Inc.
|
Fase I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
peptídeos sintéticos
|
Síndrome do Intestino Curto (SIC)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fase III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
peptídeos sintéticos
|
Obeso, Síndrome do intestino curto (SIC)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
Elsiglutida
|
ZP-1846
|
peptídeos sintéticos
|
dIARREIA
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
GLP-2
|
Aguardando atualização
|
peptídeos sintéticos
|
Síndrome do intestino curto (SIC), Insuficiência intestinal
|
Alberta Health Services
|
Fase II
|
|
GLP-2 de ação prolongada
|
Aguardando atualização
|
Aguardando atualização
|
Síndrome do Intestino Curto (SIC)
|
OPKO Biologics (anteriormente Prolor Biotech),
|
Pré-clínico
|
|
Oral GLP-2
|
Aguardando atualização
|
Aguardando atualização
|
Doenças gastrointestinais
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Pré-clínico
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, conjugação química, agonista de GLP-2 de ação prolongada, NB-1002
|
E. coli
|
Síndrome do Intestino Curto (SIC)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Pré-clínico
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Aguardando atualização
|
Síndrome do Intestino Curto (SIC)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Pré-clínico
|
|
Análogos de GLP-2
|
Análogos de GLP2 orais
|
Aguardando atualização
|
Doenças gastrointestinais
|
Entera Bio
|
Pré-clínico
|
Referência:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
