Como um hormônio com 33 aminoácidos, o GLP-2 é um carboxiterminal codificado por peptídeo para a sequência de GLP-1 no gene precursor. Desde que o GLP-2 foi originalmente relatado como estimulante do crescimento intestinal, tem havido grande interesse nos potenciais usos terapêuticos para tratar doenças como a síndrome do intestino curto (SBS), na qual ocorre a perda de uma grande parte do intestino devido à ressecção intestinal.
Análogos do GLP-2 para uso terapêutico
No entanto, a meia-vida curta do GLP-2 nativo requer infusão constante, limitando assim a sua utilização como agentes terapêuticos. Para resolver este problema, foram desenvolvidos novos agentes GLP-2, um dos quais já está disponível comercialmente (teduglutida) e outros (apraglutida e glepaglutida) estão em fase final de desenvolvimento clínico.
Fig. Sequência de análogos de GLP-2 e GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutida
O ingrediente ativo da teduglutida é o [gly2]-hGLP-2, um agonista recombinante do GLP-2R baseado no hormônio natural de 33 aminoácidos. A teduglutida foi desenvolvida pela Shire (agora adquirida pela Takeda) e aprovada para tratar a Síndrome do Intestino Curto (SIC) sob as marcas Gattex (EUA, FDA) e Revestive (Europa, EMA). O peptídeo é projetado por uma mutação de um único aminoácido no terminal N (substituindo a glicina na posição 2 pela alanina), o que o torna menos suscetível à degradação pelo DPP-4 e estende a meia-vida para cerca de 2 horas.
Glepaglutida
Glepaglutida (ZP1848), com a sequência [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, é um GLP-2 altamente potente peptídeo seletivo de 39 aminoácidos. A Zealand Pharma desenvolveu gepaglutida por meio de várias estratégias de design de peptídeos. Estas estratégias incluem i) seis resíduos de lisina são adicionados no terminal C para alterar o estado de carga que afeta a solubilidade e as propriedades físico-químicas; ii) quatro resíduos com alanina são substituídos na região que liga os sete locais de ligação transmembrana aos resíduos de ligação do domínio estrutural extracelular; iii) A região N-terminal é alterada e otimizada com cinco alterações para melhorar as propriedades farmacocinéticas e de potência.
Apraglutida
Apraglutida (com o codinome FE 203799) foi inicialmente encontrada pela Ferring Pharmaceuticals. O aminoácido do peptídeo GLP-2 nativo é substituído ou modificado nas posições 2, 10, 11, 16 e C terminal para produzir apraglutida com a sequência ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Em detalhe, as posições 2 e 2 do GLP-10 são substituídas por glicina e norleucina; e a posição 11 é hidrofobicamente substituída por D-fenilalanina; posição 16 com leucina e finalmente modificação de amidação C-terminal.
Elsiglutida
A sequência de um análogo peptídico de GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), é [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Está associado a outro composto GLP-2 que está sendo desenvolvido pela Zeeland Pharma. Elsiglutida foi desenvolvida para o tratamento da diarreia induzida por quimioterapia.
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Tubulações Análogas do GLP-2
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Nome genérico
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Nome da marca/nome alternativo
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Sistema de Expressão
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Indicações
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Fabricante
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Última etapa
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Teduglutida
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Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
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E. coli
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Síndrome do intestino curto (SBS), síndrome de má absorção
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Condado, Takeda
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aprovado
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Glepaglutida
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ZP-1848, ação prolongada, 39AA
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Atualização pendente
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doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino curto, doença renal
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Farmacêutica da Zelândia
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Enviar para aprovação, Fase III
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HM-15912
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Proteína de acoplamento Fc, conjugação química
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Atualização pendente
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Síndrome do intestino curto (SBS)
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Hanmi Farmacêutica
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Fase II
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PCH-681
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Proteína de fusão Fc, Fusão Analógica-Fc GLP-2, TAK-681, SHP 681
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Atualização pendente
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Síndrome do intestino curto (SBS)
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Condado, Takeda
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fase I
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Teduglutida Recombinante
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Ted, PJ009
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Atualização pendente
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Síndrome do intestino curto (SBS)
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Biotecnologia Chongqing Paijin
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fase I
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GX-G8
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GLP-2 de longa ação, Genexina
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Atualização pendente
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Síndrome do intestino curto (SBS)
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Genexina, Inc.
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fase I
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Apraglutida
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FE-203799, FE 203799
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peptídeos sintéticos
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Síndrome do intestino curto (SBS)
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VectivBio, Asahi Kasei
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Fase III
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Dapiglutida
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ZP-7570
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peptídeos sintéticos
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Obeso, síndrome do intestino curto (SBS)
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Zealand Pharma A / S
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Fase II
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Elsiglutida
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ZP-1846
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peptídeos sintéticos
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diarréia
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Zealand Pharma A / S
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Fase II
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GLP-2
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Atualização pendente
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peptídeos sintéticos
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Síndrome do intestino curto (SIC), Insuficiência intestinal
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Alberta Health Services
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Fase II
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GLP-2 de ação prolongada
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Atualização pendente
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Atualização pendente
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Síndrome do intestino curto (SBS)
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OPKO Biologics (anteriormente Prolor Biotech),
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Pré-clínico
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GLP-2 oral
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Atualização pendente
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Atualização pendente
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Doenças gastrointestinais
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Aplicado Molecular Transport, Inc.
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Pré-clínico
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NM-003
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GLP-2-XTEN, conjugação química, agonista de GLP-2 de ação prolongada, NB-1002
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E. coli
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Síndrome do intestino curto (SBS)
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9 metros Biopharma, Naia Ltd.
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Pré-clínico
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PE-0503
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GLP-2-ELP
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Atualização pendente
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Síndrome do intestino curto (SBS)
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Farmacêutica PhaseBio
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Pré-clínico
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Análogos GLP-2
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Análogos orais de GLP2
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Atualização pendente
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Doenças gastrointestinais
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Entera Bio
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Pré-clínico
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Referência:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 13 de fevereiro;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NÃO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
