Em 1994, o conceito de mRNA autoamplificante (saRNA) foi utilizado pela primeira vez com a aplicação do Vírus da Floresta Semliki (SFV). Outros alfavírus bem pesquisados, como o vírus Sindbis e o vírus do encefalite equina venezuelana, também são utilizados para a produção de saRNA. O saRNA, assim como o mRNA não amplificado, compreende uma estrutura de cap 5', região UTR 5', região do quadro de leitura aberta (ORF), UTR 3' e cauda poli(A) 3'.
No entanto, devido ao fato de que ssRNAs podem se auto-replicar com a ajuda de uma replicase localizada a jusante do 5'-UTR, eles diferem significativamente das mRNAs não amplificantes. Existem quatro proteínas não estruturais (nsP1, nsP2, nsP3 e nsP4) secretadas pelos alfavírus. O nsP1 tem atividade de GTase e N7MTase, e o nsP2 mostra atividade de RTPase e sela o mRNA IVT para formar Cap 0. Como uma protease e helicase, o nsP2 também facilita o processamento do complexo nsP inteiro. O nsP3 desempenha um papel na inibição da resposta antiviral interagindo com várias proteínas da célula hospedeira. A proteína mais conservada nos vírus alfa é a nsP4, que fornece a função de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) e aumenta o número de cópias do mRNA ITV original.
Esta proteína viral é altamente imunogênica, com uma sequência codificante de mais de 7.000 pares de bases, o que limita o tamanho do antígeno em tais vacinas.
Aplicação de saRNA
vacinas saRNA Contra Patógenos Virais
Em setembro de 2023, a Arcturus Therapeutics e a CSL anunciaram que a EMA aprova seu pedido de Autorização de Comercialização (MAA) para a Vacina ARCT-154, uma vacina de mRNA auto-amplificante (sa-mRNA) para a prevenção da COVID-19. A Arcturus e a CSL esperam uma decisão de aprovação pela Comissão Europeia em 2024. O MHLW do Japão aprovou o ARCT-154 em dezembro de 2023.
A vacina ARCT-154 é baseada no vírus da encefalite equina venezuelana (VEEV) e consiste em um replicon no qual as proteínas estruturais do VEEV são substituídas pelas proteínas nucleocapsídeo do SARS-CoV-2. Em comparação com a dose de reforço das vacinas de mRNA de primeira geração, o ARCT-154 demonstra não inferioridade à cepa original e superior imunogenicidade contra a variante omicron BA.4/5.
Várias outras vacinas baseadas em saRNA estão em ensaios clínicos ou pré-clínicos. Essas vacinas visam patógenos, incluindo SARS-CoV-2, vírus da gripe, vírus da raiva, vírus Zika, vírus Ebola, VEEV, HIV-1 e certas bactérias causadoras de infecções bacterianas ou parasitárias, além de câncer.
Solução Integral de CRDMO da Yaohai para RNA de Longa Codificação
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