DNA de plasmídeo

Modalidade

Os plasmídeos recombinantes são um vetor importante no campo da terapia celular e genética (CGT), que pode ser usado como,

Terapêutica do DNA (DNA plasmidial nu para terapia) - Plasmídeo nu como vetor de expressão gênica, como alternativa à terapia de reposição proteica/enzimática.
Vacinas de DNA para uso profilático e terapêutico - Plasmídeo como vetor genético, que expressa antígenos de vírus, bactérias ou células cancerígenas.
Materiais de partida para produção de vetores virais - Plasmídeos recombinantes podem ser usados para produzir lentivírus (LV) e vírus adeno-associados (AAV) para vacina de vetor de vírus, terapia genética ou edição genética.
Materiais de partida para produção de mRNA/circRNA - Plasmídeos linearizados, como modelos para transcrição in vitro, são materiais essenciais para vacinas ou medicamentos de mRNA/circRNA.

1 DNA de plasmídeo nu

1.1 DNA de plasmídeo nu para uso humano

Os medicamentos de terapia genética atualmente no mercado utilizam principalmente vetores virais como AAV e LLV. No entanto, pesquisas relataram que a terapia genética com fatores angiogênicos mediada por vetores virais ou celulares pode levar à formação de tumores vasculares em corações de camundongos. Para evitar a expressão prolongada de factores angiogénicos, a utilização de plasmídeos nus com ADN plasmídico como vector de terapia genética expressa um nível mais baixo de proteína alvo in vivo e é considerada uma escolha preferível.

Portanto, o foco principal de desenvolvimento da terapêutica com plasmídeos nus é a terapia genética com fatores angiogênicos. No momento, há um total de dois medicamentos com plasmídeos simples aprovados para uso humano em todo o mundo: Neovasculgen, lançado na Rússia em 2011, e Collategene, introduzido no mercado japonês em 2019. Vários outros medicamentos com plasmídeos simples estão atualmente na Fase II- III estágios clínicos. Os genes codificadores incluem HGF, VEGF-A, SDF-1 (CXCL12) e entre outros.

1.2 DNA de plasmídeo nu para uso animal

Diferentes dos medicamentos humanos, as vacinas de DNA têm tido mais sucesso para uso em animais, incluindo veterinários e animais de estimação.

Tabela 1. DNA Therapeutics Licenciado para Uso Humano e Animal

Aplicação	Produto	Espécies	Alvo	indicação	Empresa	Data/País da Licença
Terapia de genes	Neovasculgen, Cbiogenplasmídeo, PI-VEGF165	Pessoas	VEGF-A	CLI, isquemia crítica de membro	Instituto de células-tronco humanas	2011/Rússia
Terapia de genes	Collategene, beperminogene perplasmídeo, AMG0001	Pessoas	HGF	CLI, isquemia crítica de membro	Anjos	2019/Japão
Terapia de genes	LifeTideSW5	Suínos	Hormônio liberador do hormônio de crescimento suíno (GHRH)	Aumentar o número de leitões desmamados.	VGX Saúde Animal	2008/Austrália
Imunoterapia do Câncer	Uma vez aceito	cães	Tirosinase	Melanoma maligno oral (OMM)	Merial, Boehringer Ingelheim Saúde Animal	2010/EUA
Antimicrobianos	Zelnate	Bovino	Atualização pendente	Doença respiratória bovina (DRB) causada por Mannheimia haemolytica	Diamante Saúde Animal, Bayer	2013/EUA

2 vacina de DNA

Fig 1. Desenvolvimento de vacinas de DNA

2.1 Vacina de DNA para uso humano

A baixa imunogenicidade em humanos ainda representa um grande desafio para a aplicação de vacinas de DNA, apesar do progresso nos modelos animais.

Além disso, a exploração de vacinas de ADN para doenças infecciosas, como o VIH, a tuberculose e a malária, levou ao desenvolvimento de diversas estratégias de optimização nos anos subsequentes.

Tabela 2. Vacinas de DNA licenciadas para uso humano

Uso	Marca	Alvo/Indicação	Etapa	Empresa
Vacina profilática	ZyCoV-D	Proteína Spike; SARS-CoV-2	Autorização de uso emergencial na Índia	Zydus Cadila

2.2 Vacina de DNA para uso animal

As vacinas de DNA em aplicações veterinárias fizeram grandes progressos à medida que vários produtos obtiveram licenças para doenças infecciosas, como imunoterapia contra o câncer e aplicações de terapia genética.

Tabela 3. Vacinas de DNA licenciadas para uso animal

Uso	Marca	Espécies	Alvo/Indicação	Empresa	Data/País da Licença
Vacina profilática	Inovador do Nilo Ocidental	Cavalos	Vírus do Nilo Ocidental (WNV)	CDC dos EUA, Fort Dodge Animal Health	2005/EUA
	Apex-IHN	Salmão	Vírus da necrose hematopoiética infecciosa (IHNV)	Saúde Animal Novartis	2005/Canadá
	Clynav	Salmão	Alfavírus de salmão subtipo 3 (SAV3)	Elanco Saúde Animal	2016 / EU
	ExatoVac	Carne de aves	Gripe Aviária A (H5N1)	AgriLabs	2017/EUA

3 DNA plasmidial como materiais para produção de mRNA ou vetores de vírus

O mRNA e o mRNA circular (circRNA) têm sido amplamente empregados na pesquisa de desenvolvimento de vacinas. O DNA plasmídico linearizado serve como modelo de transcrição necessário para o mRNA IVT, facilitado pela RNA polimerase T7.

O vetor viral destaca-se como o método mais eficiente para transferência de genes, permitindo a modificação direcionada de tipos de células ou tecidos específicos e permitindo a manipulação para expressar genes terapêuticos. Na produção de vetores virais, o DNA plasmidial desempenha um papel crucial.

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Referência:

[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. Vacinas de DNA: História, Mecanismos Moleculares e Perspectivas Futuras. J Mol Biol. 2023º de dezembro de 1;435(23):168297. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168297.

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