GLP-2

Modalidade

GLP-2, Peptídeo 2 semelhante ao Glucagon

Como um hormônio com 33 aminoácidos, o peptídeo 2 semelhante ao glucagon (GLP-2) é um carboxiterminal codificado pelo peptídeo à sequência do GLP-1 no gene do proglucagon. Desde que foi originalmente relatado que o GLP-2 estimula o crescimento intestinal, tem havido um enorme interesse nos potenciais usos terapêuticos para o tratamento de doenças como a síndrome do intestino curto (SBS), na qual ocorre a perda de uma grande parte do intestino devido à ressecção intestinal.

Análogos do GLP-2 para uso terapêutico

No entanto, a meia-vida curta do GLP-2 nativo requer infusão constante, limitando assim a sua utilização como agentes terapêuticos. Para resolver este problema, foram desenvolvidos novos agentes GLP-2, um dos quais já está disponível comercialmente (teduglutida) e outros (apraglutida e glepaglutida) estão em fase final de desenvolvimento clínico.

Fig. Sequência de análogos de GLP-2 e GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).

Teduglutida

O ingrediente ativo da teduglutida é o [gly2]-hGLP-2, um agonista recombinante do GLP-2R baseado no hormônio natural de 33 aminoácidos. A teduglutida foi desenvolvida pela Shire (agora adquirida pela Takeda) e aprovada para tratar a Síndrome do Intestino Curto (SIC) sob as marcas Gattex (EUA, FDA) e Revestive (Europa, EMA). O peptídeo é projetado por uma mutação de um único aminoácido no terminal N (substituindo a glicina na posição 2 pela alanina), o que o torna menos suscetível à degradação pelo DPP-4 e estende a meia-vida para cerca de 2 horas.

Glepaglutida

Glepaglutida (ZP1848), com a sequência [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, é um GLP-2 altamente potente peptídeo seletivo de 39 aminoácidos. A Zealand Pharma desenvolveu gepaglutida por meio de várias estratégias de design de peptídeos. Estas estratégias incluem i) seis resíduos de lisina são adicionados no terminal C para alterar o estado de carga que afeta a solubilidade e as propriedades físico-químicas; ii) quatro resíduos com alanina são substituídos na região que liga os sete locais de ligação transmembrana aos resíduos de ligação do domínio estrutural extracelular; iii) A região N-terminal é alterada e otimizada com cinco alterações para melhorar as propriedades farmacocinéticas e de potência.

Apraglutida

Apraglutida (com o codinome FE 203799) foi inicialmente encontrada pela Ferring Pharmaceuticals. O aminoácido do peptídeo GLP-2 nativo é substituído ou modificado nas posições 2, 10, 11, 16 e C terminal para produzir apraglutida com a sequência ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Em detalhe, as posições 2 e 2 do GLP-10 são substituídas por glicina e norleucina; e a posição 11 é hidrofobicamente substituída por D-fenilalanina; posição 16 com leucina e finalmente modificação de amidação C-terminal.

Elsiglutida

A sequência de um análogo peptídico de GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), é [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Está associado a outro composto GLP-2 que está sendo desenvolvido pela Zeeland Pharma. Elsiglutida foi desenvolvida para o tratamento da diarreia induzida por quimioterapia.

Yaohai Bio-Pharma oferece solução CDMO completa para GLP-2

Tubulações Análogas do GLP-2

Nome genérico	Nome da marca/nome alternativo	Sistema de Expressão	Indicações	Fabricante	Última etapa
Teduglutida	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Síndrome do intestino curto (SBS), síndrome de má absorção	Condado, Takeda	aprovado
Glepaglutida	ZP-1848, ação prolongada, 39AA	Atualização pendente	doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino curto, doença renal	Farmacêutica da Zelândia	Enviar para aprovação, Fase III
HM-15912	Proteína de acoplamento Fc, conjugação química	Atualização pendente	Síndrome do intestino curto (SBS)	Hanmi Farmacêutica	Fase II
PCH-681	Proteína de fusão Fc, Fusão Analógica-Fc GLP-2, TAK-681, SHP 681	Atualização pendente	Síndrome do intestino curto (SBS)	Condado, Takeda	fase I
Teduglutida Recombinante	Ted, PJ009	Atualização pendente	Síndrome do intestino curto (SBS)	Biotecnologia Chongqing Paijin	fase I
GX-G8	GLP-2 de longa ação, Genexina	Atualização pendente	Síndrome do intestino curto (SBS)	Genexina, Inc.	fase I
Apraglutida	FE-203799, FE 203799	peptídeos sintéticos	Síndrome do intestino curto (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Fase III
Dapiglutida	ZP-7570	peptídeos sintéticos	Obeso, síndrome do intestino curto (SBS)	Zealand Pharma A / S	Fase II
Elsiglutida	ZP-1846	peptídeos sintéticos	diarréia	Zealand Pharma A / S	Fase II
Peptídeo 2 semelhante ao glucagon	Atualização pendente	peptídeos sintéticos	Síndrome do intestino curto (SIC), Insuficiência intestinal	Alberta Health Services	Fase II
GLP-2 de ação prolongada	Atualização pendente	Atualização pendente	Síndrome do intestino curto (SBS)	OPKO Biologics (anteriormente Prolor Biotech),	Pré-clínico
GLP-2 oral	Atualização pendente	Atualização pendente	Doenças gastrointestinais	Aplicado Molecular Transport, Inc.	Pré-clínico
NM-003	GLP-2-XTEN, conjugação química, agonista de GLP-2 de ação prolongada, NB-1002	E. coli	Síndrome do intestino curto (SBS)	9 metros Biopharma, Naia Ltd.	Pré-clínico
PE-0503	GLP-2-ELP	Atualização pendente	Síndrome do intestino curto (SBS)	Farmacêutica PhaseBio	Pré-clínico
Glucagon como análogos do peptídeo-2	Análogos orais de GLP2	Atualização pendente	Doenças gastrointestinais	Entera Bio	Pré-clínico

Referência:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Desenvolvimentos recentes em peptídeos terapêuticos para os receptores de peptídeos 1 e 2 semelhantes ao glucagon. J Med Chem. 2020 de fevereiro de 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

todas as categorias