DNA de Plasmídeo

Modalidade

Plasmídeos recombinantes são um vetor importante no campo da terapia celular e genética (CGT), que podem ser usados como,

Terapia com DNA (DNA de plasmídeo nu para terapia) - Plasmídeo nu como vetor de expressão gênica, como alternativa à terapia de substituição de proteína/enzima.
Vacinas de DNA para uso profilático e terapêutico - Plasmídeo como vetor gênico, que expressa antígenos de vírus, bactéria ou célula cancerígena.
Materiais iniciais para produção de vetores virais - Plasmídeos recombinantes podem ser usados para produzir lentivírus (LV) e adeno-associação de vírus (AAV) para vacina de vetor viral, terapia genética ou edição genética.
Materiais iniciais para produção de mRNA/circRNA - Plasmídeo linearizado, como modelos para transcrição in vitro, são materiais-chave para vacinas ou medicamentos de mRNA/circRNA.

1 DNA de Plasmídeo Nu

1.1 DNA de Plasmídeo Nu para Uso Humano

Os medicamentos de terapia genética atualmente no mercado utilizam principalmente vetores virais, como AAV e LLV. No entanto, pesquisas relataram que a terapia genética com fatores angiogênicos mediada por vetores virais ou celulares pode levar à formação de tumores vasculares nos corações de camundongos. Para evitar a expressão prolongada de fatores angiogênicos, o uso de plasmídeos nus com DNA plasmidial como vetor de terapia genética expressa um nível mais baixo de proteína alvo in vivo e é considerado uma escolha preferível.

Portanto, o principal foco de desenvolvimento dos terapêuticos de plasmídeos nus é a terapia genética com fatores angiogênicos. Até agora, existem um total de dois medicamentos de plasmídeos nus aprovados para uso humano em todo o mundo: Neovasculgen, lançado na Rússia em 2011, e Collategene, introduzido no mercado japonês em 2019. Vários outros medicamentos de plasmídeos nus estão atualmente nas fases II-III de ensaios clínicos. Genes codificantes incluem HGF, VEGF-A, SDF-1 (CXCL12) e outros.

1.2 DNA de Plasmídeo Nu para Uso Animal

Diferente dos medicamentos humanos, as vacinas de DNA têm sido mais bem-sucedidas para uso animal, incluindo veterinário e pets.

Tabela 1. Terapêuticos de DNA Licenciados para Uso Humano e Animal

Aplicação	Produto	Espécie	Alvo	Indicação	Empresa	Data de Licenciamento/ País
Terapia Genética	Neovasculgen, Cambiogenplasmid, PI-VEGF165	Humano	VEGF-A	CLI, isquemia crítica do membro	Human Stem Cell Institute	2011/ Rússia
Terapia Genética	Collategene, beperminogene perplasmid, AMG0001	Humano	HGF	CLI, isquemia crítica do membro	AnGes	2019/Japão
Terapia Genética	LifeTideSW5	Suínos	Hormônio liberador de hormônio do crescimento porcino (GHRH)	Aumentar o número de leitões desmamados.	VGX Animal Health	2008/Austrália
Imunoterapia contra Câncer	Oncept	Cães	Tiorrosinase	Melanoma maligno oral (OMM)	Merial, Boehringer Ingelheim Animal Health	2010/USA
Antimicrobianos	Zelnate	Bovino	Aguardando atualização	Doença respiratória bovina (BRD) devida a Mannheimia haemolytica	Diamond Animal Health, Bayer	2013/USA

2 vacina de DNA

Fig 1. Desenvolvimento de Vacinas de DNA

2.1 Vacina de DNA para uso humano

A baixa imunogenicidade nos humanos ainda representa um grande desafio para a aplicação de vacinas de DNA, apesar dos progressos nos modelos animais.

Além disso, a exploração de vacinas de DNA para doenças infecciosas, como HIV, tuberculose e malária, incentivou o desenvolvimento de diversas estratégias de otimização nos anos subsequentes.

Tabela 2. Vacinas de DNA Aprovadas para Uso Humano

Usos	Nome da Marca	Alvo/Indicação	Palco	Empresa
Vacina profilática	ZyCoV-D	Proteína Spike; SARS-CoV-2	Autorização de Uso Emergencial na Índia	Zydus Cadila

2.2 Vacina de DNA para uso animal

As vacinas de DNA em aplicações veterinárias fizeram grandes progressos, pois vários produtos obtiveram licenças para doenças infecciosas, como imunoterapia contra câncer e aplicações de terapia genética.

Tabela 3. Vacinas de DNA Licenciadas para Uso Animal

Usos	Nome da Marca	Espécie	Alvo/Indicação	Empresa	Data de Licenciamento/ País
Vacina profilática	West Nile-Innovator	Cavalos	Vírus do Nilo Ocidental (WNV)	USA CDC, Fort Dodge Animal Health	2005/USA
	Apex-IHN	Salmão	Vírus da necrose hematopoética infecciosa (IHNV)	Novartis Animal Health	2005/Canadá
	Clynav	Salmão	Salmon alphavirus subtipo 3 (SAV3)	Elanco Animal Health	2016/UE
	ExactVac	Aves	Influenza Aviária A (H5N1)	AgriLabs	2017/EUA

3 Plasmídeos de DNA como Materiais para Produção de mRNA ou Vetores Virais

mRNA e mRNA circular (circRNA) têm sido amplamente utilizados na pesquisa de desenvolvimento de vacinas. O DNA plasmidial linearizado serve como o modelo de transcrição necessário para o mRNA IVT, facilitado pela polimerase RNA T7.

O vetor viral se destaca como o método mais eficiente para transferência de genes, permitindo a modificação direcionada de tipos específicos de células ou tecidos e possibilitando manipulações para expressar genes terapêuticos. No processo de produção de vetores virais, o DNA plasmidial desempenha um papel crucial.

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Referência:

[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. Vacinas de DNA: História, Mecanismos Moleculares e Perspectivas Futuras. J Mol Biol. 2023 Dez 1;435(23):168297. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168297.

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