Hirudin, odvozená z Hirudo medicinalis, je polypeptid složený z 64-66 aminokyselin s molekulovou hmotností ~7 kDa. Hirudin je silný přirozený inhibitor thrombinu, ale její vývoj a aplikace jsou omezeny nedostatkem přirozené hirudinu.
Pokroky v biotechnologii umožňují produkci rekombinované hirudinu z bakterií a kvasinek. Rekombinovaná hirudin má podobnou chemickou strukturu a farmakologickou aktivitu jako přirozená hirudin.
Některé rekombinované deriváty hirudinu, jako jsou lepirudin a desirudin, byly použity v léčbě trombotických poruch. Navíc, kvůli vysokému požadavku na hirudin, se studují i některé novější deriváty, jako je rekombinantní hirudin RGD, bromofenyloalaninem modifikovaná hirudin, neorudin a Annexin V-hirudin 3-ABD, ve fázích klinických zkoušek.
Hirudin pro terapeutické použití
Lepirudin
Lepirudin (Refludan) je geneticky rekombinantní hirudin s 65 aminokyselinami. Lepirudin je vyjadřován v kvasinkách. S výjimkou dvou aminokyselinových zbytků [náhrada leucinu (Leu) za izoleucin (Ile) na N-koncovém konci peptidu a odstranění sulfátové skupiny na pozici 63 tyrosinu (Tyr)], je lepirudin podobný přirozené hirudině.
Lepirudin vyvinula společnost Sanofi a byl schválen pro antikoagulační účel.
Desirudin
Desyldin (Iprivasc) je rekombinantní jednoduchá polypeptidová řetězec skládající se z 65 aminokyselinových zbytků a tvořící tři disulfidové vazby. Absence sulfátové skupiny u Tyr-63 v Desyldinu ho odlišuje od přirozeného hirudinu. Struktura Desyldinu se podobá lepyldinu, s jediným rozdílem ve dvou prvních aminokyselinách na aminokyselinovém terminálu. Lepyldin obsahuje Lue1-Thr2 na tomto místě, zatímco desyldin tvoří Val1-Val2.
Desyldin je vyjádřen v kvasinkách ( Saccharomyces cerevisiae ) pomocí rekombinantní DNA technologie.
Rekombinantní RGD-hirudin
Rekombinantní RGD-hirudin je fúzní protein složený z tripeptidu Arg-Gly-Asp (RGD) a varianty hirudinu (2-Lys47). Jedná se o nový bifunkční molekulu hirudinu, která může být vyjádřena na vysoké úrovni v Pichia Pastoris .
Boronofenyloalaninem modifikovaný Hirudin
Nový derivát hirudinu, boronofenyloalaninově modifikovaná hirudin, je vyroben pomocí pozice 63 lokální modifikace pomocí metody kodonového rozšíření boronofenyloalaninové boron-amino kyseliny. Po takové modifikaci je antitrombová aktivita rekombinantní hirudinu významně zvýšena.
Neorudin
Jako nový protizáhonec fúzní protein, Neorudin byl vyvinut jako prodrog, který uvolní variant hirudinu 2-Lys47 (HV2) cíleně na místa koagulace.
Annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA)
Další fúzní protein, annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA), se může vázat na sérové albumín během cyrkulace, což zlepšuje poloviční dobu a cílenou dodávku hirudinu.
Yaohai Bio-Pharma nabízí kompletní CDMO řešení pro rekombinantní hirudin
Schválená rekombinantní hirudin
|
Obecné jméno
|
Značkové jméno / Alternativní jméno
|
Výrazový systém
|
Příznaky
|
Výrobce
|
Nejnovější fáze
|
|
Desirudin, Recombinant
|
CGP 39393, 63-Desulfohirudin, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Kvasinky (Saccharomyces cerevisiae)
|
HLOUBKOVÁ TROMBÓZA
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Schválení
|
|
Lepirudin rekombinantní
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin variant-1, Refludan
|
Kvasinky (Saccharomyces cerevisiae)
|
Heparinová trombocytopenie; tromboembolické komplikace (TEK)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Schváleno, Zrušeno (E.U.)
|
|
Biosimilar hirudinu
|
Thrombex
|
Čeká se aktualizace
|
HLOUBKOVÁ TROMBÓZA
|
Rhein-Minapharm
|
Schválení
|
|
Rekombinantní Neorudin
|
EPR-hirudin
|
Kvasinky
|
HLOUBKOVÁ TROMBÓZA
|
Beijing SH Bio-Tech
|
Fáze I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
