Jako hormon se 33 aminokyselinami je GLP-2 peptid zakódovaný na carboxyterminálu sekvence GLP-1 v předchůdci genu. Od doby, kdy bylo původně hlášeno, že GLP-2 stimuluje růst střev, existuje obrovské zájmu o potenciální terapeutické použití při léčbě nemocí jako krátkostřeční syndrom (SBS), který nastává v důsledku odstranění velké části střeva při jeho resekcích.
Analogy GLP-2 pro terapeutické použití
Avšak krátká polovní doba původního GLP-2 vyžaduje neustálé infuze, což omezuje jejich použití jako léčebných prostředků. Pro řešení tohoto problému byly vyvinuty nové GLP-2 látky, z nichž jedna je již komerčně dostupná (teduglutid) a další (apraglutid a glepaglutid) jsou v pokročilém stadiu klinického vývoje.
Obr. Posloupnost GLP-2 a jeho analogů (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).
Teduglutid
Aktivní látka teduglutidu je [gly2]-hGLP-2, rekombinantní agonist GLP-2R založený na přirozeném hormonu s délku 33 aminokyselin. Teduglutid vyvinula firma Shire (nyní zakoupená Takedou) a byl schválen pro léčbu krátkostřepy (SBS) pod obchodními názvy Gattex (USA, FDA) a Revestive (Evropa, EMA). Peptid je navržen tak, že obsahuje jedinou mutaci aminokyseliny na N-terminu (nahrazuje glycin v pozici 2 alanylem), která ho činí méně citlivým na degradaci DPP-4 a prodlužuje jeho polovní dobu na asi 2 hodiny.
Glepaglutid
Glepaglutid (ZP1848), s posloupností [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, je velmi účinný peptidový GLP-2 selektivní 39 aminokyselin. Firma Zealand Pharma vyvinula glepaglutid různými strategiemi návrhu peptidů. Tyto strategie zahrnují i) šest reziduí lysinu je přidáno na C-terminus pro změnu elektrického náboje, který ovlivňuje rozpustnost a fyzikálně-chemické vlastnosti; ii) čtyři rezidua jsou nahrazena alany v oblasti spojující sedm vazebných míst transmembránových domén s extracelulárními strukturálními doménami vazebných reziduí; iii) N-terminální oblast je upravena a optimalizována pěti změnami pro zlepšení farmakokinetickeých a účinnostních vlastností.
Apraglutid
Apraglutid (s kódovým názvem FE 203799) byl původně objeven společností Ferring Pharmaceuticals. Aminokyselina nativního peptidu GLP-2 je substituovaná nebo modifikována na pozicích 2, 10, 11, 16 a C terminál, aby vznikl apraglutid se sekvencí ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). Detailněji jsou pozice GLP-2 č. 2 a 10 substituovány glycinem a norleucinem; pozice 11 hydrofobně substituovaná D-fenyloalaninem; pozice 16 leucinem a nakonec modifikace amidací C terminálu.
Elsiglutid
Sekvence analogu peptidu GLP-2, Elsiglutid (ZP1846), je [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Souvisí s jinou látkou GLP-2 vyvíjenou firmou Zeeland Pharma. Elsiglutid je vyvíjen pro léčbu diaréje způsobené chemoterapií.
Yaohai Bio-Pharma nabízí kompletní řešení CDMO pro GLP-2
Potrubí GLP-2 analogů
|
Obecné jméno
|
Značkové jméno / Alternativní jméno
|
Výrazový systém
|
Příznaky
|
Výrobce
|
Nejnovější fáze
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Krátkostřepy (SBS), málivací syndromy
|
Shire, Takeda
|
SCHVÁLENO
|
|
Glepaglutid
|
ZP-1848, dlouhodobě působící, 39AA
|
Čeká se aktualizace
|
nádorové onemocnění střev, krátkost střeva, nemoc ledvin
|
Zealand Pharma
|
Odeslat k schválení, Fáze III
|
|
HM-15912
|
Protein spojený s Fc, chemická konjugace
|
Čeká se aktualizace
|
Krátkost střeva (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fáze II
|
|
SHP-681
|
Protein spojený s Fc, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Čeká se aktualizace
|
Krátkost střeva (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Fáze I
|
|
Teduglutid rekombinantní
|
Ted, PJ009
|
Čeká se aktualizace
|
Krátkost střeva (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Fáze I
|
|
GX-G8
|
Dlouhodobě působící GLP-2, Genexine
|
Čeká se aktualizace
|
Krátkost střeva (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Fáze I
|
|
Apraglutid
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetické peptidy
|
Krátkost střeva (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fáze III
|
|
Dapiglutid
|
ZP-7570
|
syntetické peptidy
|
Otylost, Krátký střevní syndrom (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fáze II
|
|
Elsiglutid
|
ZP-1846
|
syntetické peptidy
|
průjem
|
Zealand Pharma A/S
|
Fáze II
|
|
GLP-2
|
Čeká se aktualizace
|
syntetické peptidy
|
Krátký střevní syndrom (SBS), Nedostatečnost střeva
|
Alberta Health Services
|
Fáze II
|
|
Dlouhodobě působící GLP-2
|
Čeká se aktualizace
|
Čeká se aktualizace
|
Krátkost střeva (SBS)
|
OPKO Biologics (dříve Prolor Biotech),
|
Předklinická fáze
|
|
Ústní GLP-2
|
Čeká se aktualizace
|
Čeká se aktualizace
|
Nemoci trávicího traktu
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Předklinická fáze
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, chemická konjugace, dlouhodobě působící agonista GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Krátkost střeva (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Předklinická fáze
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Čeká se aktualizace
|
Krátkost střeva (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Předklinická fáze
|
|
Analogy GLP-2
|
Ústní analogy GLP-2
|
Čeká se aktualizace
|
Nemoci trávicího traktu
|
Entera Bio
|
Předklinická fáze
|
Odkaz:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
