Jako hormon s 33 aminokyselinami je GLP-2 peptidem kódovaný karboxyterminální konec sekvence GLP-1 v prekurzorovém genu. Protože bylo původně hlášeno, že GLP-2 stimuluje střevní růst, existuje obrovský zájem o potenciální terapeutické využití pro léčbu onemocnění, jako je syndrom krátkého střeva (SBS), při kterém dochází ke ztrátě velké části střeva v důsledku resekce střeva.
Analogy GLP-2 pro terapeutické použití
Krátký poločas nativního GLP-2 však vyžaduje konstantní infuzi, což omezuje jejich použití jako terapeutických činidel. K řešení tohoto problému byly vyvinuty nové látky GLP-2, z nichž jedna je již komerčně dostupná (teduglutid) a další (apraglutid a glepaglutid) jsou v pozdní fázi klinického vývoje.
Obr Sekvence GLP-2 a analogů GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutid
Aktivní složkou teduglutidu je [gly2]-hGLP-2, rekombinantní agonista GLP-2R na bázi přírodního hormonu o 33 aminokyselinách. Teduglutide byl vyvinut společností Shire (nyní získal Takeda) a schválen k léčbě syndromu krátkého střeva (SBS) pod obchodními názvy Gattex (USA, FDA) a Revestive (Evropa, EMA). Peptid je navržen mutací jedné aminokyseliny na N-konci (náhrada glycinu v poloze 2 alaninem), což jej činí méně náchylným k degradaci DPP-4 a prodlužuje poločas na přibližně 2 hodiny.
Glepaglutid
Glepaglutid (ZP1848), se sekvencí [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, je vysoce účinný GLP-2 selektivní peptid s 39 aminokyselinami. Společnost Zealand Pharma vyvinula gepaglutid pomocí různých strategií návrhu peptidů. Tyto strategie zahrnují i) šest lysinových zbytků je přidáno na C-konec, aby se změnil stav nabití, který ovlivňuje rozpustnost a fyzikálně-chemické vlastnosti; ii) čtyři zbytky alaninem jsou substituovány v oblasti spojující sedm transmembránových vazebných míst s vazebnými zbytky extracelulární strukturní domény; iii) N-terminální oblast je změněna a optimalizována pěti změnami, aby se zlepšily farmakokinetické vlastnosti a vlastnosti účinnosti.
apraglutid
Apraglutid (s kódovým označením FE 203799) byl původně nalezen společností Ferring Pharmaceuticals. Aminokyselina nativního GLP-2 peptidu je substituována nebo modifikována v poloze 2, 10, 11, 16 a C konci za vzniku apraglutidu se sekvencí ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33) -NH2). Podrobněji, GLP-2 pozice 2 a 10 jsou substituovány glycinem a norleucinem; a poloha 11 je hydrofobně substituována D-fenylalaninem; pozice 16 s leucinem a nakonec C-terminální amidační modifikací.
Elsiglutid
Sekvence peptidového analogu GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), je [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Je spojena s další sloučeninou GLP-2 vyvinutou společností Zeeland Pharma. Elsiglutid je vyvinut pro léčbu průjmu vyvolaného chemoterapií.
Yaohai Bio-Pharma nabízí jednorázové CDMO řešení pro GLP-2
Analogové potrubí GLP-2
|
Obecný název
|
Název značky/alternativní název
|
Výrazový systém
|
Indikace
|
Výrobce
|
Nejnovější fáze
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Syndrom krátkého střeva (SBS), malabsorpční syndrom
|
Shire, Takedo
|
Schválený
|
|
Glepaglutid
|
ZP-1848, dlouhodobě působící, 39AA
|
Čeká na aktualizaci
|
zánětlivé onemocnění střev, syndrom krátkého střeva, onemocnění ledvin
|
Zéland Pharma
|
Předložit ke schválení, fáze III
|
|
HM-15912
|
Fc-coupling protein, chemická konjugace
|
Čeká na aktualizaci
|
Syndrom krátkého střeva (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fáze II
|
|
SHP-681
|
Fc fúzní protein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Čeká na aktualizaci
|
Syndrom krátkého střeva (SBS)
|
Shire, Takedo
|
Fáze I
|
|
Rekombinantní teduglutid
|
Ted, PJ009
|
Čeká na aktualizaci
|
Syndrom krátkého střeva (SBS)
|
Biotechnologie Chongqing Paijin
|
Fáze I
|
|
GX-G8
|
Dlouhodobě působící GLP-2, Genexine
|
Čeká na aktualizaci
|
Syndrom krátkého střeva (SBS)
|
Společnost Genexine, Inc.
|
Fáze I
|
|
apraglutid
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetické peptidy
|
Syndrom krátkého střeva (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fáze III
|
|
dapiglutid
|
ZP-7570
|
syntetické peptidy
|
Obézní, syndrom krátkého střeva (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fáze II
|
|
Elsiglutid
|
ZP-1846
|
syntetické peptidy
|
průjem
|
Zealand Pharma A/S
|
Fáze II
|
|
GLP-2
|
Čeká na aktualizaci
|
syntetické peptidy
|
Syndrom krátkého střeva (SBS), Střevní selhání
|
Zdravotní služby v Albertě
|
Fáze II
|
|
Dlouhodobě působící GLP-2
|
Čeká na aktualizaci
|
Čeká na aktualizaci
|
Syndrom krátkého střeva (SBS)
|
OPKO Biologics (dříve Prolor Biotech),
|
Předklinické
|
|
Orální GLP-2
|
Čeká na aktualizaci
|
Čeká na aktualizaci
|
Gastrointestinální choroby
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Předklinické
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, chemická konjugace, dlouhodobě působící agonista GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Syndrom krátkého střeva (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Předklinické
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Čeká na aktualizaci
|
Syndrom krátkého střeva (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Předklinické
|
|
Analogy GLP-2
|
Perorální analogy GLP2
|
Čeká na aktualizaci
|
Gastrointestinální choroby
|
Entera Bio
|
Předklinické
|
Reference:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020. února 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
