Fragmenty protilátek se používají jako náhrady konvenčních monoklonálních protilátek (mAb) v diagnostických a terapeutických aplikacích, mezi nimiž jsou jedním z nejoblíbenějších typů scFv. scFv mohou být produkovány v různých expresních systémech a modifikovány do mnoha různých formátů Ab. Protože mohou být exprimovány v bakteriích (např. Escherichia coli), scFv jsou menší, a proto jsou jednodušší a levnější na výrobu, zatímco mAb typicky potřebují savčí expresní systém. Navíc velikost scFv stále nabízí výhody v klinickém výzkumu, včetně snížené imunogenicity při podávání in vivo pro nepřítomnost Fc oblasti; lepší pronikání tkání, což je užitečné pro terapeutické a zobrazovací aplikace; a rychlé čištění krve, což je užitečné pro zobrazovací aplikace.
Kompletní vazebná místa pro antigen jsou zahrnuta v scFv, jako jsou variabilní těžké (VH) a variabilní lehké (VL) domény Ab. Prostřednictvím zavedení flexibilního peptidového linkeru (např. (GGGGS)3) je strukturní doména VH spojena se strukturní doménou VL. Alternativní monovalentní fragmenty k scFv zahrnují dsFv, který tvoří VH a VL řetězce spojené disulfidovými vazbami vloženými do rámcové oblasti. dsFv mají vyšší stupeň stability a neagregují ve srovnání s scFv.
Obr. 1 . Struktura scFv a derivátů
scFv fragment pro terapeutické použití
Po letech objevování a inženýrství se fragmenty na bázi scFv a scFv ukázaly jako životaschopné terapeutické a diagnostické alternativy k mAb pro rakovinu, autoimunitní onemocnění, záněty, chronická virová onemocnění atd. Několik fragmentů scFv bylo schváleno pro terapeutické použití, jako je Blinatumomab (Blincyto), Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti), Brolucizumab (Beovu) a Tebentafusp (Kimmtrak).
Moxetumomab pasudotox
Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti) je cytotoxin cílený na CD22. Skládá se z rekombinantní variabilní domény myšího imunoglobulinu fúzované se zkráceným exotoxinem Pseudomonas, PE38, který inhibuje syntézu proteinů. Moxetumomab pasudotox má molekulovou hmotnost přibližně 63 kDa a vyrábí se technologií rekombinantní DNA v E. coli. Byl vyvinut společností Medimmune (oddělení výzkumu a vývoje společnosti AstraZeneca) a schválen pro léčbu dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní vlasatobuněčnou leukémií (HCL).
brolucizumab
Brolucizumab byl vyvinut společností Novartis k léčbě pacientů s exsudativní (vlhkou) věkem podmíněnou makulární degenerací (AMD), diabetickým makulárním edémem a makulárním edémem sekundárním k okluzi retinální žíly. Brolucizumab je an E. coli- produkovaný fragment humanizované scFv protilátky, který cílí na lidský vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) s molekulovou hmotností přibližně 26 kDa.
Tebentafusp (Kimmtrak)
Tebentafusp (Kimmtrak) je indikován k léčbě HLA-A*100:3-pozitivních dospělých pacientů s neresekabilním nebo metastazujícím uveálním melanomem jako bispecifický gp02 peptid-HLA-řízený T buněčný receptor pro zapojení CD01 T buněk. Tebentafusp byl vyvinut společností Immunocore a vyroben v E. coli buňky s molekulovou hmotností 77 kDa.
Yaohai Bio-Pharma nabízí jednorázové řešení CDMO pro fragmenty protilátek
scFv Fragment Pipelines
|
Generický název
|
Název značky/Alternativní název
|
Cíl
|
Výrazový systém
|
Indikace
|
Výrobce
|
Fáze výzkumu a vývoje
|
|
Blinatumomab
|
BiTE-MT-103, bscCD19xCD3, AMG-103, MEDI-538, ビーリンサイト, Blincyto, 倍利妥
|
CD19, CD3
|
CHO buňka
|
Akutní lymfoblastická leukémie (ALL), lymfom
|
Amgen, BeiGene
|
Odsouhlasení
|
|
brolucizumab-dbll
|
AL-86810, XSZ53G39H5 (UNII code), RTH-258, ESBA-1008, DLX-1008, Beovu, ベオビュ
|
VEGF-A
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Makulární degenerace
|
Novartis
|
Odsouhlasení
|
|
Moxetumomab pasudotox
|
Lumoxiti, scFv-PE38
|
CD22
|
E. coli
|
Chlupatá buněčná leukémie
|
AstraZeneca, Innate
|
Odsouhlasení
|
|
Tebentafusp
|
Kimmtrak, CD3, gp100
|
CD3, gp100
|
E. coli
|
Neresekabilní nebo metastatický uveální melanom
|
Immunocore
|
Odsouhlasení
|
|
Licaminlimab
|
ESBA-1622, LME-636, OCS 02, ESBA 1622
|
TNF-a
|
Čeká se na aktualizaci
|
xeroftalmie Přední uveitida
|
Novartis Pharma AG, Oculis SA, Alcon AG
|
Fáze II
|
|
SAR-443726
|
anti-IL13/OX40L nanobody (Sanofi)
|
IL13R, OX40L
|
Čeká se na aktualizaci
|
Genetická onemocnění a malformacePoruchy kůže a pohybového aparátu
|
Sanofi
|
Fáze I
|
|
deoxymab
|
3E10, PAT-DX1
|
DNA
|
Čeká se na aktualizaci
|
Rakovina slinivky břišní, systémový lupus erythematodes
|
Patrys Ltd.
|
Fáze I
|
|
VTx 002
|
Čeká se na aktualizaci
|
TDP 43
|
Čeká se na aktualizaci
|
Amyotrofní laterální skleróza
|
VectorY BV
|
Předklinické
|
|
VH-7Vk9
|
TDP-43 cílená jednořetězcová protilátka, VH-7Vk9
|
TDP 43
|
Čeká se na aktualizaci
|
Frontotemporální demence
|
Společnost ImStar Therapeutics, Inc.
|
Předklinické
|
|
scFv-h3D6
|
derivát bapineuzumabu, scFv-h3D6
|
APP
|
Čeká se na aktualizaci
|
Alzheimerova choroba
|
Universitat Autonoma de Barcelona
|
Předklinické
|
|
Fv-Hsp70
|
RBB-001, Fv-Hsp72
|
DNA, HSP70
|
Čeká se na aktualizaci
|
Cévní mozková příhoda
|
Rubicon
|
Předklinické
|
|
SMET-D1
|
Čeká se na aktualizaci
|
Čeká se na aktualizaci
|
Čeká se na aktualizaci
|
Artritida, ekzém, psoriáza
|
CentryMed
|
Předklinické
|
|
PMC-401
|
Anti-ANG2 antagonistický plně lidský ScFv, PMC-401s
|
Ang2
|
Čeká se na aktualizaci
|
Diabetická retinopatie, makulární degenerace
|
Společnost PharmAbcine Inc.
|
Předklinické
|
|
T-1649
|
Čeká se na aktualizaci
|
TNF-a
|
Čeká se na aktualizaci
|
Lupénka
|
Teraclon
|
Předklinické
|
|
IMX-120
|
Nanočástice obsahující scFv protilátky GLUT-1
|
GLUT1
|
Čeká se na aktualizaci
|
Ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, osteoartróza
|
Společnost Immix Biopharma, Inc.
|
Předklinické
|
|
CGX-208
|
anti-chybně složený alfa-synuklein scFv
|
a-synuklein
|
Čeká se na aktualizaci
|
Parkinsonova nemoc
|
Cognyxx Pharmaceuticals
|
Předklinické
|
|
GTB-5550
|
GTB-5550 TriKE, GTB-5550
|
CD276
|
Čeká se na aktualizaci
|
Spinocelulární karcinom hlavy a krku, Mnohočetný myelom
|
GT Biopharma
|
Předklinické
|
|
scFv-235
|
jednořetězcový variabilní fragment protilátky, scFv-235
|
ROSA
|
Čeká se na aktualizaci
|
Alzheimerova choroba
|
Lundbeck Foundation
|
Předklinické
|
|
TA-101
|
fragment rekombinantní jednodoménové protilátky, TA-101
|
TNF-a
|
Čeká se na aktualizaci
|
Revmatoidní artritida
|
TechnoPhage
|
Předklinické
|
|
DNX-214
|
Čeká se na aktualizaci
|
Čeká se na aktualizaci
|
Čeká se na aktualizaci
|
Vlhká věkem podmíněná makulární degenerace
|
DNX
|
Předklinické
|
|
NI-205
|
Čeká se na aktualizaci
|
TDP 43
|
Čeká se na aktualizaci
|
Frontotemporální demence
|
Biogen, Neurimunní
|
Předklinické
|
|
ARA-8
|
Čeká se na aktualizaci
|
Čeká se na aktualizaci
|
Čeká se na aktualizaci
|
Zánět
|
|
Předklinické
|
|
P-1000
|
Čeká se na aktualizaci
|
Čeká se na aktualizaci
|
Čeká se na aktualizaci
|
Rakovina
|
Německé centrum pro výzkum rakoviny
|
Předklinické
|
|
MRT-201
|
syntetická protilátka granzyme B, GranzymeB-Fc-scFv4D5, MRT-201
|
HER2
|
Čeká se na aktualizaci
|
Rakovina
|
Clayton, Mirata
|
Předklinické
|
|
MRT-101
|
Fúzní protein Granzyme B/protilátka, GrB-Fc-IT4
|
TWEAK
|
Čeká se na aktualizaci
|
Rakovina
|
Clayton, Mirata
|
Předklinické
|
Reference:
[1] Weisser NE, Hall JC. Aplikace jednořetězcových variabilních fragmentů protilátek v terapii a diagnostice. Biotechnol Adv. 2009 červenec-srpen;27(4):502-20. doi: 10.1016/j.biotechadv.2009.04.004.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
