Hirudin, odvozený od Hirudo medicinalis, je polypeptid sestávající z 64-66 aminokyselin s molekulovou hmotností ~7 kDa. Hirudin je silný přírodní inhibitor trombinu, ale jeho vývoj a aplikace byly omezeny nedostatkem přirozeného hirudinu.
Pokrok v biotechnologii umožnil produkovat rekombinantní hirudin z bakterií a kvasinek. Rekombinantní hirudin má podobnou chemickou strukturu a farmakologickou aktivitu jako přírodní hirudin.
Některé rekombinantní hirudinové deriváty, jako je lepirudin a desirudin, byly použity jako terapeutika pro léčbu trombotických poruch. Vzhledem k vysoké poptávce po hirudinu jsou navíc v klinických studiích studovány i některé novější deriváty, jako je rekombinantní hirudin RGD, bromfenylalaninem modifikovaný hirudin, neorudin a Annexin V-hirudin 3-ABD.
Hirudin pro terapeutické použití
Lepirudin
Lepirudin (Refludan) je geneticky rekombinantní hirudin s 65 aminokyselinami. Lepirudin je exprimován v kvasinkových buňkách. Kromě dvou aminokyselinových zbytků [substituce leucinu (Leu) isoleucinem (Ile) na N-terminálním konci peptidu a delece sulfátové skupiny na pozici 63 tyrosinu (Tyr)] je lepirudin podobný na přírodní hirudin.
Lepirudin je vyvinut společností Sanofi a schválen pro antikoagulaci.
Desirudin
Desyldin (Iprivasc) je rekombinantní jednoduchý polypeptidový řetězec skládající se z 65 aminokyselinových zbytků a tvořící tři disulfidové vazby. Absence sulfátové skupiny na Tyr-63 v Desyldinu se liší od přirozeného hirudinu. Struktura desyldinu se podobá struktuře lepyldinu, přičemž jediným rozdílem jsou první dvě aminokyseliny na aminokonci. Lepyldin je v tomto místě tvořen Lue1-Thr2, zatímco desyldin je tvořen Val1-Val2.
Desyldin je exprimován v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae) pomocí technologie rekombinantní DNA.
Rekombinantní RGD-hirudin
Rekombinantní RGD-hirudin je fúzní protein Arg-Gly-Asp tripeptidu (RGD) a hirudinové varianty (2-Lys47). Je to nová bifunkční molekula hirudinu a může být exprimována ve vysokých hladinách Pichia pastoris.
Boronofenylalaninem modifikovaný Hirudin
Nový hirudinový derivát, boronofenylalaninem modifikovaný hirudin, se vyrábí modifikací místa v poloze 63 za použití metody extenze kodonu boronofenylalanin boronové aminokyseliny. Po takové modifikaci je antitrombinová aktivita rekombinantního hirudinu významně zvýšena.
Neorudin
Jako nový antikoagulační fúzní protein byl Neorudin vyvinut jako proléčivo, které by uvolňovalo variantu hirudinu 2-Lys47 (HV2) zacílenou na koagulační místa.
Annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA)
Další fúzní protein, annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA), se může vázat se sérovým albuminem během oběhu, což zlepšuje poločas a cílové dodání hirudinu.
Yaohai Bio-Pharma nabízí jednorázové CDMO řešení pro rekombinantní hirudin
Schválený rekombinantní Hirudin
|
Obecný název
|
Název značky/alternativní název
|
Výrazový systém
|
Indikace
|
Výrobce
|
Nejnovější fáze
|
|
Desirudin, Rekombinant
|
CGP 39393, 63-desulfohirudin, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Kvasinky (Saccharomyces cerevisiae)
|
Hluboká žilní trombóza
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Odsouhlasení
|
|
Rekombinant lepirudinu
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin varianta-1, Refludan
|
Kvasinky (Saccharomyces cerevisiae)
|
trombocytopenie spojená s heparinem; tromboembolické komplikace (TEC)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Schválení, staženo (EU)
|
|
Hirudin biosimilární
|
Thrombex
|
Čeká na aktualizaci
|
Hluboká žilní trombóza
|
Rhein-Minapharm
|
Odsouhlasení
|
|
Rekombinantní Neorudin
|
EPR-hirudin
|
kvasnice
|
Hluboká žilní trombóza
|
Peking SH Bio-Tech
|
Fáze I
|
CS
EN
AR
HR
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
