A 33 aminosavból álló hormonként a GLP-2 egy peptid által kódolt karboxiterminális a GLP-1 szekvenciájához a prekurzor génben. Mivel a GLP-2-ről eredetileg azt írták, hogy serkenti a bélnövekedést, óriási érdeklődés mutatkozott a betegségek, például a rövid bélszindróma (SBS) kezelésének lehetséges terápiás alkalmazásai iránt, amelyekben a bél reszekciója miatt a bél nagy része elveszik.
GLP-2 analógok terápiás használatra
A natív GLP-2 rövid felezési ideje azonban állandó infúziót igényel, így korlátozva a terápiás szerként való alkalmazásukat. Ennek a problémának a megoldására új GLP-2 ágenseket fejlesztettek ki, amelyek közül egy már kereskedelmi forgalomban kapható (teduglutid), mások (apraglutid és glepaglutid) pedig a klinikai fejlődés késői szakaszában vannak.
ábra GLP-2 és GLP-2 analógok (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide) szekvenciája.
Teduglutid
A teduglutid hatóanyaga a [gly2]-hGLP-2, egy rekombináns GLP-2R agonista, amely a 33 aminosavból álló természetes hormonon alapul. A Teduglutidet a Shire fejlesztette ki (jelenleg a Takeda felvásárolta), és a rövidbél szindróma (SBS) kezelésére Gattex (USA, FDA) és Revestive (Európa, EMA) márkanéven engedélyezte. A peptidet az N-terminális egyetlen aminosavmutációja tervezi (a 2. pozícióban lévő glicint alaninra cseréli), ami kevésbé érzékeny a DPP-4 általi lebomlásra, és meghosszabbítja a felezési időt körülbelül 2 órára.
Glepaglutid
A [Gly1848, Glu2, Thr3, Ser5, Leu8, Ala10] hGLP-11,16,24,28(2-1)-(Lys)33-NH6 szekvenciájú glepaglutid (ZP2) egy nagyon hatásos GLP-2. szelektív 39 aminosavból álló peptid. A Zealand Pharma különféle peptidtervezési stratégiákkal fejlesztette ki a gepaglutidot. Ezek a stratégiák a következőket foglalják magukban: i) hat lizin-maradékot adnak a C-terminálishoz, hogy megváltoztassák a töltési állapotot, ami befolyásolja az oldhatóságot és a fizikai-kémiai tulajdonságokat; ii) négy alanin aminosav van szubsztituálva a hét transzmembrán kötőhelyet az extracelluláris szerkezeti domént kötő oldalláncokkal összekötő régióban; iii) Az N-terminális régiót öt változtatással megváltoztatjuk és optimalizáljuk a farmakokinetikai és hatásossági tulajdonságok javítása érdekében.
Apraglutid
Az apraglutidot (FE 203799 kódnévvel) eredetileg a Ferring Pharmaceuticals találta meg. A natív GLP-2 peptid aminosavát helyettesítik vagy módosítják a 2., 10., 11., 16. és C-terminális pozícióban, hogy a ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) szekvenciával rendelkező apraglutidot állítsák elő. -33) -NH2). Részletesebben, a GLP-2 2. és 10. pozíciója glicinnel és norleucinnal van helyettesítve; és a 11-es helyzet hidrofób módon D-fenilalaninnal helyettesített; 16. pozíció leucinnal és végül C-terminális amidációs módosítással.
Elsiglutid
Egy GLP-2 peptid analóg, az Elsiglutide (ZP1846) szekvenciája: [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. A Zeeland Pharma által kifejlesztett másik GLP-2 vegyülethez kapcsolódik. Az Elsiglutidet a kemoterápia által kiváltott hasmenés kezelésére fejlesztették ki.
A Yaohai Bio-Pharma egyablakos CDMO-megoldást kínál a GLP-2-hez
GLP-2 analóg csővezetékek
|
Általános név
|
Márkanév/alternatív név
|
Kifejezési rendszer
|
Jelzések
|
Gyártó
|
Legutóbbi szakasz
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Rövid bél szindróma (SBS), malabszorpciós szindróma
|
Shire, Takeda
|
jóváhagyott
|
|
Glepaglutid
|
ZP-1848, hosszú hatású, 39AA
|
Függőben lévő frissítés
|
gyulladásos bélbetegség, rövidbél szindróma, vesebetegség
|
Zealand Pharma
|
Benyújtás jóváhagyásra, III
|
|
HM-15912
|
Fc-kapcsoló fehérje, kémiai konjugáció
|
Függőben lévő frissítés
|
Rövid bél szindróma (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
II. Fázis
|
|
SHP-681
|
Fc fúziós fehérje, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Függőben lévő frissítés
|
Rövid bél szindróma (SBS)
|
Shire, Takeda
|
I. fázis
|
|
Teduglutid rekombináns
|
Ted, PJ009
|
Függőben lévő frissítés
|
Rövid bél szindróma (SBS)
|
Chongqing Paijin biotechnológia
|
I. fázis
|
|
GX-G8
|
Hosszú hatású GLP-2, Genexine
|
Függőben lévő frissítés
|
Rövid bél szindróma (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
I. fázis
|
|
Apraglutid
|
FE-203799, FE 203799
|
szintetikus peptidek
|
Rövid bél szindróma (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
III. Fázis
|
|
Dapiglutid
|
ZP-7570
|
szintetikus peptidek
|
Elhízott, rövid bél szindróma (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
II. Fázis
|
|
Elsiglutid
|
ZP-1846
|
szintetikus peptidek
|
hasmenés
|
Zealand Pharma A/S
|
II. Fázis
|
|
GLP-2
|
Függőben lévő frissítés
|
szintetikus peptidek
|
Rövid bél szindróma (SBS), bélelégtelenség
|
Alberta egészségügyi szolgáltatások
|
II. Fázis
|
|
Hosszú hatású GLP-2
|
Függőben lévő frissítés
|
Függőben lévő frissítés
|
Rövid bél szindróma (SBS)
|
OPKO Biologics (korábban Prolor Biotech),
|
Preklinikai
|
|
Orális GLP-2
|
Függőben lévő frissítés
|
Függőben lévő frissítés
|
Emésztőrendszeri betegségek
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Preklinikai
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, kémiai konjugáció, hosszú hatású GLP-2 agonista, NB-1002
|
E. coli
|
Rövid bél szindróma (SBS)
|
9 méter Biopharma, Naia Ltd.
|
Preklinikai
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Függőben lévő frissítés
|
Rövid bél szindróma (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Preklinikai
|
|
GLP-2 analógok
|
Orális GLP2 analógok
|
Függőben lévő frissítés
|
Emésztőrendszeri betegségek
|
Entera Bio
|
Preklinikai
|
Referencia:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020. február 13.;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEM
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
