GLP-2

Modalitás

GLP-2, glukagonszerű peptid 2

A 33 aminosavból álló hormonként a glukagonszerű peptid 2 (GLP-2) egy peptid által kódolt karboxiterminális a GLP-1 szekvenciájához a proglucagon génben. Mivel eredetileg a GLP-2-ről azt írták, hogy serkenti a bélnövekedést, óriási érdeklődés mutatkozott a betegségek, például a rövid bélszindróma (SBS) kezelésének lehetséges terápiás alkalmazásai iránt, amelyekben a bélszakasz nagy része elveszik a bélreszekció következtében.

GLP-2 analógok terápiás használatra

A natív GLP-2 rövid felezési ideje azonban állandó infúziót igényel, így korlátozva a terápiás szerként való alkalmazásukat. Ennek a problémának a megoldására új GLP-2 ágenseket fejlesztettek ki, amelyek közül egy már kereskedelmi forgalomban kapható (teduglutid), mások (apraglutid és glepaglutid) pedig a klinikai fejlődés késői szakaszában vannak.

ábra GLP-2 és GLP-2 analógok (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide) szekvenciája.

Teduglutid

A teduglutid hatóanyaga a [gly2]-hGLP-2, egy rekombináns GLP-2R agonista, amely a 33 aminosavból álló természetes hormonon alapul. A Teduglutidet a Shire fejlesztette ki (jelenleg a Takeda felvásárolta), és a rövidbél szindróma (SBS) kezelésére Gattex (USA, FDA) és Revestive (Európa, EMA) márkanéven engedélyezte. A peptidet az N-terminális egyetlen aminosavmutációja tervezi (a 2. pozícióban lévő glicint alaninra cseréli), ami kevésbé érzékeny a DPP-4 általi lebomlásra, és meghosszabbítja a felezési időt körülbelül 2 órára.

Glepaglutid

A [Gly1848, Glu2, Thr3, Ser5, Leu8, Ala10] hGLP-11,16,24,28(2-1)-(Lys)33-NH6 szekvenciájú glepaglutid (ZP2) egy nagyon hatásos GLP-2. szelektív 39 aminosavból álló peptid. A Zealand Pharma különféle peptidtervezési stratégiákkal fejlesztette ki a gepaglutidot. Ezek a stratégiák a következőket foglalják magukban: i) hat lizin-maradékot adnak a C-terminálishoz, hogy megváltoztassák a töltési állapotot, ami befolyásolja az oldhatóságot és a fizikai-kémiai tulajdonságokat; ii) négy alanin aminosav van szubsztituálva a hét transzmembrán kötőhelyet az extracelluláris szerkezeti domént kötő oldalláncokkal összekötő régióban; iii) Az N-terminális régiót öt változtatással megváltoztatjuk és optimalizáljuk a farmakokinetikai és hatásossági tulajdonságok javítása érdekében.

Apraglutid

Az apraglutidot (FE 203799 kódnévvel) eredetileg a Ferring Pharmaceuticals találta meg. A natív GLP-2 peptid aminosavát helyettesítik vagy módosítják a 2., 10., 11., 16. és C-terminális pozícióban, hogy a ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) szekvenciával rendelkező apraglutidot állítsák elő. -33) -NH2). Részletesebben, a GLP-2 2. és 10. pozíciója glicinnel és norleucinnal van helyettesítve; és a 11-es helyzet hidrofób módon D-fenilalaninnal helyettesített; 16. pozíció leucinnal és végül C-terminális amidációs módosítással.

Elsiglutid

Egy GLP-2 peptid analóg, az Elsiglutide (ZP1846) szekvenciája: [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. A Zeeland Pharma által kifejlesztett másik GLP-2 vegyülethez kapcsolódik. Az Elsiglutidet a kemoterápia által kiváltott hasmenés kezelésére fejlesztették ki.

A Yaohai Bio-Pharma egyablakos CDMO-megoldást kínál a GLP-2-hez

GLP-2 analóg csővezetékek

Általános név	Márkanév/alternatív név	Kifejezési rendszer	Jelzések	Gyártó	Legutóbbi szakasz
Teduglutid	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Rövid bél szindróma (SBS), malabszorpciós szindróma	Shire, Takeda	jóváhagyott
Glepaglutid	ZP-1848, hosszú hatású, 39AA	Függőben lévő frissítés	gyulladásos bélbetegség, rövidbél szindróma, vesebetegség	Zealand Pharma	Benyújtás jóváhagyásra, III
HM-15912	Fc-kapcsoló fehérje, kémiai konjugáció	Függőben lévő frissítés	Rövid bél szindróma (SBS)	Hanmi Pharmaceutical	II. Fázis
SHP-681	Fc fúziós fehérje, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	Függőben lévő frissítés	Rövid bél szindróma (SBS)	Shire, Takeda	I. fázis
Teduglutid rekombináns	Ted, PJ009	Függőben lévő frissítés	Rövid bél szindróma (SBS)	Chongqing Paijin biotechnológia	I. fázis
GX-G8	Hosszú hatású GLP-2, Genexine	Függőben lévő frissítés	Rövid bél szindróma (SBS)	Genexine, Inc.	I. fázis
Apraglutid	FE-203799, FE 203799	szintetikus peptidek	Rövid bél szindróma (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	III. Fázis
Dapiglutid	ZP-7570	szintetikus peptidek	Elhízott, rövid bél szindróma (SBS)	Zealand Pharma A/S	II. Fázis
Elsiglutid	ZP-1846	szintetikus peptidek	hasmenés	Zealand Pharma A/S	II. Fázis
2. glükagonszerű peptid	Függőben lévő frissítés	szintetikus peptidek	Rövid bél szindróma (SBS), bélelégtelenség	Alberta egészségügyi szolgáltatások	II. Fázis
Hosszú hatású GLP-2	Függőben lévő frissítés	Függőben lévő frissítés	Rövid bél szindróma (SBS)	OPKO Biologics (korábban Prolor Biotech),	Preklinikai
Orális GLP-2	Függőben lévő frissítés	Függőben lévő frissítés	Emésztőrendszeri betegségek	Applied Molecular Transport, Inc.	Preklinikai
NM-003	GLP-2-XTEN, kémiai konjugáció, hosszú hatású GLP-2 agonista, NB-1002	E. coli	Rövid bél szindróma (SBS)	9 méter Biopharma, Naia Ltd.	Preklinikai
PE-0503	GLP-2-ELP	Függőben lévő frissítés	Rövid bél szindróma (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	Preklinikai
A glukagonszerű peptid-2 analógok	Orális GLP2 analógok	Függőben lévő frissítés	Emésztőrendszeri betegségek	Entera Bio	Preklinikai

Referencia:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Recent Developments in Therapeutic Peptides for the Glucagon-like Peptide 1 and 2 Receptors. J Med. Chem. 2020. február 13.;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

Minden kategória