En 1994, el concepto de ARNm autoamplificador (saRNA) se utilizó por primera vez con la aplicación del virus del bosque de Semliki (SFV). Y otros alfavirus bien investigados, como el virus Sindbis y el virus de la encefalitis equina venezolana, también se aplican para la producción de saRNA. El ARNsa, al igual que el ARNm no amplificador, comprende una tapa 5', una región 5'-UTR, un marco de lectura abierto (ORF), una región 3'-UTR y una cola poli(A) 3'.
Pero debido a que los ssRNA pueden autorreplicarse con la ayuda de una replicasa ubicada aguas abajo de la 5'-UTR, se diferencian significativamente de los mRNA que no se amplifican. Hay cuatro proteínas no estructurales (nsP1, nsP2, nsP3 y nsP4) secretadas por los alfavirus. nsP1 tiene actividad GTasa y N7MTasa, y nsP2 muestra actividad RTPasa y cubre el ARNm de IVT para formar Cap 0. Como proteasa y helicasa, nsP2 también facilita el procesamiento de todo el complejo nsP. nsP3 desempeña un papel en la inhibición de la respuesta antiviral al interactuar con varias proteínas de la célula huésped. La proteína más conservada en los alfavirus es la nsP4, que proporciona la función de la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) y aumenta el número de copias del ARNm de ITV original.
Esta proteína viral es altamente inmunogénica, con una secuencia codificante de más de 7,000 pares de bases, lo que limita el tamaño del antígeno en este tipo de vacunas.
Aplicación de ARNsa
Vacunas saRNA contra virus patógenos
En septiembre de 2023, Arcturus Therapeutics y CSL anunciaron que la EMA aprueba su Solicitud de Autorización de Comercialización (MAA) para la vacuna ARCT-154, una vacuna de ARNm autoamplificadora (sa-mRNA) para la prevención de la COVID-19. Arcturus y CSL esperan una decisión de aprobación de la Comisión Europea en 2024. El MHLW de Japón aprobó ARCT-154 en diciembre de 2023.
La vacuna ARCT-154 se basa en el virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV) y consta de un replicón en el que las proteínas estructurales del VEEV son reemplazadas por las proteínas centrales del SARS-CoV-2. En comparación con el refuerzo de la vacuna de ARNm de primera generación, ARCT-154 muestra no inferioridad con respecto a la cepa original y una inmunogenicidad superior a la variante omicron BA.4/5.
Varias otras vacunas basadas en saRNA se encuentran en ensayos clínicos o preclínicos. Estas vacunas se dirigen a patógenos, incluidos el SARS-CoV-2, el virus de la influenza, el virus de la rabia, el virus del Zika, el virus del Ébola, el VEEV, el VIH-1 y ciertos microbios que causan infecciones bacterianas o infestaciones parasitarias, así como cáncer.
Solución CRDMO integral de Bio-Pharma de Yaohai para ARN de codificación larga
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