Terapéutica de ARNm para la fibrosis quística

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Terapéutica de ARNm para la fibrosis quística

La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético que rara vez se observa de forma autosómica recesiva y afecta a los pulmones y al sistema gastrointestinal, lo que a su vez provoca alteraciones respiratorias y digestivas. Las causas de la enfermedad radican en la falta de mutaciones funcionales en ambas copias (alelos) del gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).

La proteína CFTR modula el transporte de sales (incluidos iones bicarbonato) y agua a través de las membranas de las células epiteliales; Las mutaciones en el gen CFTR alteran el funcionamiento normal de los canales de cloro, lo que provoca una alteración del transporte del líquido del revestimiento epitelial (moco) en los pulmones, el páncreas y otros órganos, lo que provoca fibrosis quística.

La expresión de una copia funcional del ARNm de CFTR en los pulmones de pacientes con fibrosis quística puede restaurar la función de CFTR y mejorar la progresión de la enfermedad pulmonar. Algunas terapias basadas en ARNm, incluidas MRT5005, ARCT-032 y VX-522, ahora se encuentran en fase de prueba en estudios preclínicos y clínicos.

MRT5005

Translate Biologics (Sanofi) identificó al candidato principal MRT5005, un ARNm con codones optimizados que codifica la proteína CFTR, como el mejor fármaco para tratar la fibrosis quística. MRT5005 se administra como un aerosol formado por LNP en forma de aerosol que se nebuliza (administración por inhalación) y se dirige a los ARNm que pueden administrarse directamente al tracto respiratorio.

Experimentos in vitro e in vivo utilizando células de riñón embrionario humano y animales que no expresan CFTR han demostrado la expresión de CFTR después de la inhalación de MRT5005. En el estudio RESTORE-CF (fase 1/2), se administró una dosis única de MRT5005 a pacientes con fibrosis quística en tres niveles de dosis (8, 16 y 24 mg). MRT5005 fue bien tolerado en dosis de 8 mg y 16 mg, y no se observaron efectos adversos graves en ninguna de las dosis.

ARCT-032

Acturus está desarrollando ARCT-032 basado en la plataforma LUNAR Lipid Spray, que codifica la proteína CFTR como estrategia terapéutica para la fibrosis quística. ARCT-032 se envió completamente al epitelio de las vías respiratorias y expresó la proteína CFTR funcional, como se muestra en una prueba vivo. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. le ha concedido la designación de medicamento huérfano y la designación de enfermedad pediátrica rara. Actualmente se están llevando a cabo estudios de fase I de ARCT-032.

VX-522

Vertex, en colaboración con Modena, está desarrollando otra terapia basada en ARNm de CFTR, VX-522, para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística con proteínas CFTR inactivas; VX-522 también se proporciona mediante la inhalación de ARNm de CFTR encapsulado en PNL entregado a los pulmones. El 7 de enero de 2024, Vertex declaró la finalización de la parte VX-522 1/2 (dosis única) del ensayo de Fase I y el inicio de la parte de dosis repetida (MAD) del ensayo.

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Grado	Lo que recibe el cliente	Especificaciones	Aplicaciones
no GMP	Sustancia farmacológica, ARNm	0.1~10 mg (ARNm)	Investigación preclínica como transfección celular, desarrollo de métodos analíticos, estudios previos a la estabilidad, desarrollo de formulaciones.
	Producto farmacológico, LNP-ARNm
GMP, esterilidad	Sustancia farmacológica, ARNm	10 mg ~ 70 g	Nuevo medicamento en investigación (IND), Autorización de ensayo clínico (CTA), Suministro de ensayo clínico, Solicitud de licencia biológica (BLA), Suministro comercial
	Producto farmacológico, LNP-ARNm	5000 viales o jeringas/cartuchos precargados

Tuberías terapéuticas de ARNm para la fibrosis quística

Nombre clave	Proteína objetivo	indicaciones	Fabricante	Última etapa
MRT5005	Proteína CFTR	Fibrosis quística	Traducir Bio, Sanofi	Fase I / II
ARCT-032	Proteína CFTR	Fibrosis quística	Terapéutica de Arcturus	fase I
VX-522, ARNm-3692	Proteína CFTR	Fibrosis quística	Moderna terapéutica, productos farmacéuticos Vertex	fase I
ECA2100	Actualización pendiente	Actualización pendiente	Terapéutica ReCode	Preclínica

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