Las sustancias farmacológicas biológicas son moléculas grandes y complejas, particularmente sensibles a los factores ambientales: temperatura, oxidación, luz, contenido iónico y cizallamiento. Es fundamental realizar estudios de estabilidad del principio activo y del producto farmacéutico en las condiciones de almacenamiento previstas, condiciones aceleradas y condiciones de degradación forzada. Los datos de estabilidad generalmente se utilizan para respaldar la vida útil, la fecha de vencimiento y las condiciones de almacenamiento.
Siguiendo la guía ICH Q5C, Yaohai Bio-Pharma ofrece servicios de estudios de estabilidad para proteínas, péptidos, plásmidos y ARNm, que incluyen estudios de estabilidad a largo plazo, estudios de estabilidad acelerada y estudios de degradación forzada. Además, contamos con todas las capacidades necesarias para el almacenamiento de muestras y el análisis de atributos críticos de calidad (CQA) para recopilar datos de estabilidad.
Requisitos reglamentarios para estudios de estabilidad
Según la directriz ICH Q5C, “Se deben desarrollar datos de estabilidad de soporte adecuados para productos biotecnológicos/biológicos, ya que muchas condiciones externas pueden afectar la potencia, pureza y calidad del producto. También se recomienda encarecidamente que se realicen estudios sobre la sustancia farmacológica y el producto farmacéutico en condiciones aceleradas y de estrés.
Estudios de estabilidad en tiempo real (a largo plazo)
En las pruebas de estabilidad en tiempo real (a largo plazo), la sustancia farmacológica o el producto farmacéutico se almacena en las condiciones de almacenamiento previstas y se monitorea hasta que las características biológicas cambien más allá de los límites aceptables. Como resultado de los estudios de estabilidad a largo plazo, se pueden establecer la vida útil, la fecha de vencimiento, las condiciones de almacenamiento y los intervalos de muestreo/prueba.
Tabla 1. Frecuencia de las pruebas en estudios de estabilidad a largo plazo de productos biológicos con aprobación previa
| Duracion |
Intervalos de prueba |
Puntos de tiempo |
| 1 año o menos |
Mensual durante los primeros 3 meses;
Cada 3 meses a partir de entonces
|
A los 0, 1, 2, 3, 6, 9 y 12 meses |
| Más de 1 año |
Cada 3 meses durante el primer año;
Cada 6 meses durante el segundo año;
Anualmente a partir de entonces
|
A los 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 meses y posteriormente anualmente |
Estudios de estabilidad acelerada
La temperatura de almacenamiento recomendada de los productos biofarmacéuticos inyectables suele estar entre 2 y 8 ℃. Los estudios de estabilidad acelerada se realizan con una duración más corta en condiciones aceleradas, como altas temperaturas. Los datos de estabilidad se reconocen como información de apoyo para la estabilidad del producto y se utilizan ampliamente en la determinación de la vida útil y la fecha de caducidad, así como en el desarrollo de formulaciones.
Tabla 2. Ejemplos de estudios de estabilidad acelerada
| Estudios de estabilidad |
Condiciones aceleradas |
Puntos de muestreo |
| Estudios de estabilidad acelerada |
temperatura elevada
humedad relativa
|
A los 0, 1, 2, 3, 6 meses |
Estudios de degradación forzada
El objetivo de los estudios de degradación forzada es recopilar información de estabilidad en condiciones de estrés, como altas temperaturas, humedad, luz, oxidación, congelación-descongelación o estrés mecánico (sacudidas, cizallas). Los estudios de degradación forzada de la sustancia farmacológica o del producto farmacológico en condiciones extremas pueden ayudar a reconocer factores/parámetros clave que conducen a la degradación de los productos biológicos. Estos datos son útiles para la evaluación de la solidez del proceso de formulación y fabricación.
Tabla 3. Ejemplos de estudios de degradación forzada
| Estrés |
Condiciones de estrés |
Duración |
| Temperatura |
Alta temperatura (p. ej., 25 ℃, 30 ℃, 37 ℃, 40 ℃) |
Días-meses |
| Humedad |
Humedad relativa (0~100%) |
Días-meses |
| Peso |
Un mínimo de 1.2 millones de lx h y 200 W h/m2 |
Varios dias |
| congelar-descongelar |
congelación-descongelación (de -20 ℃, -80 ℃ a 15 ℃) |
1~5 ciclos |
| Agitando, revolviendo |
50 ~ 500 rpm |
Horas-días |
Métodos analíticos que respaldan los estudios de estabilidad
| Atributos críticos de calidad (CQA) |
Métodos analíticos |
| Contenido total de proteínas |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Partículas visibles |
Inspección visual |
| Agregación, fragmentos |
Dispersión dinámica de la luz Cromatografía de exclusión molecular (SEC) HPLC/UPLC, electroforesis capilar CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), SDS-PAGE no reductora |
| Mapeo y secuenciación de péptidos. |
LC-MS / MS |
| Enlaces disulfuro |
LC-MS / MS |
| PTM (oxidación, isomerización, desamidación, glicosilación) |
LC-MS / MS |
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