Los principios activos biológicos son moléculas grandes y complejas, particularmente sensibles a los factores ambientales: temperatura, oxidación, luz, contenido iónico y cizallamiento. Es crucial realizar estudios de estabilidad sobre el principio activo y el producto farmacéutico bajo condiciones de almacenamiento previstas, condiciones aceleradas y condiciones de degradación forzada. Los datos de estabilidad suelen utilizarse para respaldar la vida útil, la fecha de caducidad y las condiciones de almacenamiento.
De acuerdo con la guía ICH Q5C, Yaohai Bio-Pharma ofrece servicios de estudios de estabilidad para proteínas, péptidos, plásmidos y ARNm, que incluyen estudios de estabilidad a largo plazo, estudios de estabilidad acelerada y estudios de degradación forzada. Además, contamos con todas las capacidades necesarias para el almacenamiento de muestras y el análisis de Atributos Críticos de Calidad (CQA) para recopilar datos de estabilidad.
Requisitos Regulatorios para los Estudios de Estabilidad
De acuerdo con la directriz ICH Q5C, "Se deben desarrollar los datos adecuados de estabilidad para el producto biotecnológico/biológico, ya que muchas condiciones externas pueden afectar la potencia, pureza y calidad del producto. También se recomienda encarecidamente que se realicen estudios sobre la sustancia farmacéutica y el producto farmacéutico bajo condiciones aceleradas y de estrés."
Estudios de Estabilidad en Tiempo Real (a largo plazo)
En los estudios de estabilidad en tiempo real (a largo plazo), la sustancia farmacéutica o el producto farmacéutico se almacenan bajo las condiciones de almacenamiento previstas y se monitorean hasta que las características biológicas cambien más allá de los límites aceptables. Como resultado de los estudios de estabilidad a largo plazo, se puede establecer la vida útil, la fecha de caducidad, las condiciones de almacenamiento y los intervalos de muestreo/pruebas.
Tabla 1. La frecuencia de pruebas en los estudios de estabilidad a largo plazo de biológicos pre-aprobación
| Tiempo de conservación |
Intervalos de prueba |
Puntos de tiempo |
| 1 año o menos |
Mensualmente durante los primeros 3 meses;
Cada 3 meses después
|
A los 0, 1, 2, 3, 6, 9 y 12 meses |
| Más de 1 año |
Cada 3 meses durante el primer año;
Cada 6 meses durante el segundo año;
Anualmente a partir de entonces
|
A los 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 meses y anualmente a partir de entonces |
Estudios de estabilidad acelerada
La temperatura de almacenamiento recomendada de los biofármacos inyectables suele estar entre 2 y 8℃. Los estudios de estabilidad acelerada se realizan con una duración más corta bajo condiciones aceleradas, como altas temperaturas. Los datos de estabilidad se consideran información de apoyo para la estabilidad del producto y se utilizan ampliamente en la determinación de la vida útil y la fecha de caducidad, así como en el desarrollo de formulaciones.
Tabla 2. Ejemplos de Estudios de Estabilidad Acelerada
| Estudios de Estabilidad |
Condiciones aceleradas |
Puntos de muestreo |
| Estudios de estabilidad acelerada |
temperatura elevada
humedad relativa
|
A los meses 0, 1, 2, 3, 6 |
Estudios de Degradación Forzada
El objetivo de los estudios de degradación forzada es recopilar información de estabilidad bajo condiciones de estrés, como temperaturas altas, humedad, luz, oxidación, congelación-descongelación o estrés mecánico (agitación, cizallamiento). Los estudios de degradación forzada de la sustancia medicinal o del producto farmacéutico en condiciones extremas pueden ayudar a identificar factores clave/parámetros que llevan a la degradación de los biológicos. Estos datos son útiles para evaluar la robustez de la formulación y el proceso de fabricación.
Tabla 3. Ejemplos de Estudios de Degradación Forzada
| Estrés |
Condiciones de estrés |
Duración |
| Temperatura |
Alta temperatura (por ejemplo, 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Días-meses |
| Humedad |
Humedad relativa (0~100%) |
Días-meses |
| Luz |
Un mínimo de 1,2 millones de lx h y 200 W h/m2 |
Varios días |
| Congelación-descongelación |
congelación–descongelación (de -20℃, -80℃ a 15℃) |
1~5 ciclos |
| Agitación, mezcla |
50~500 rpm |
Horas-días |
Métodos Analíticos que Sustentan Estudios de Estabilidad
| Atributos Críticos de Calidad (CQAs) |
Métodos Analíticos |
| Contenido total de proteínas |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Partículas visibles |
Inspección visual |
| Agregación, fragmentos |
Dispersión de luz dinámica Cromatografía por exclusión de tamaño (SEC) HPLC/UPLC, Electroforesis capilar CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), SDS-PAGE no reductor |
| Mapeo y secuenciación de péptidos |
LC-MS/MS |
| Enlaces de Disulfuro |
LC-MS/MS |
| MPT (oxidación, isomerización, desamidación, glicosilación) |
LC-MS/MS |
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