Como hormona con 33 aminoácidos, el GLP-2 es un péptido codificado en el extremo carboxiterminal de la secuencia del GLP-1 en el gen precursor. Desde que se informó originalmente que el GLP-2 estimulaba el crecimiento intestinal, ha habido un gran interés en los posibles usos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades como el síndrome del intestino corto (SIC), en el que se produce la pérdida de una gran sección del intestino debido a la resección intestinal.
Análogos de GLP-2 para uso terapéutico
Sin embargo, la corta vida media del GLP-2 nativo requiere una infusión constante, lo que limita su uso como agentes terapéuticos. Para abordar este problema, se han desarrollado nuevos agentes GLP-2, uno de los cuales ya está disponible comercialmente (teduglutida) y otros (apraglutida y glepaglutida) se encuentran en la última etapa de desarrollo clínico.
Fig. Secuencia de GLP-2 y análogos de GLP-2 (Teduglutida, Apraglutida, Glepaglutida, Elsiglutida).
Teduglutida
El ingrediente activo de teduglutida es [gly2]-hGLP-2, un agonista recombinante de GLP-2R basado en la hormona natural de 33 aminoácidos. La teduglutida fue desarrollada por Shire (ahora adquirida por Takeda) y aprobada para tratar el síndrome del intestino corto (SBS) bajo las marcas Gattex (EE. UU., FDA) y Revestive (Europa, EMA). El péptido está diseñado mediante una mutación de un solo aminoácido en el extremo N (reemplazando la glicina en la posición 2 con alanina), lo que lo hace menos susceptible a la degradación por DPP-4 y extiende la vida media a aproximadamente 2 horas.
Glepaglutida
La glepaglutida (ZP1848), con la secuencia [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, es un GLP-2 muy potente. Péptido selectivo de 39 aminoácidos. Zealand Pharma desarrolló gepaglutida mediante varias estrategias de diseño de péptidos. Estas estrategias incluyen i) se agregan seis residuos de lisina en el extremo C para alterar el estado de carga que afecta la solubilidad y las propiedades fisicoquímicas; ii) se sustituyen cuatro residuos con alanina en la región que conecta los siete sitios de unión transmembrana con los residuos de unión del dominio estructural extracelular; iii) La región N-terminal se altera y optimiza con cinco cambios para mejorar las propiedades farmacocinéticas y de potencia.
apraglutida
La apraglutida (con el nombre en clave FE 203799) fue encontrada inicialmente por Ferring Pharmaceuticals. El aminoácido del péptido GLP-2 nativo se sustituye o modifica en las posiciones 2, 10, 11, 16 y C terminal para producir apraglutida con la secuencia ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). En detalle, las posiciones 2 y 2 de GLP-10 están sustituidas con glicina y norleucina; y la posición 11 está sustituida hidrófobamente con D-fenilalanina; posición 16 con leucina y finalmente modificación de amidación C-terminal.
elsiglutida
La secuencia de un análogo del péptido GLP-2, Elsiglutida (ZP1846), es [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Está asociado con otro compuesto de GLP-2 desarrollado por Zeeland Pharma. Elsiglutida está desarrollada para el tratamiento de la diarrea inducida por quimioterapia.
Yaohai Bio-Pharma ofrece una solución CDMO integral para GLP-2
Tuberías análogas de GLP-2
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Nombre generico
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Nombre de marca/nombre alternativo
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Sistema de expresión
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indicaciones
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Fabricante
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Última etapa
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Teduglutida
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Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
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E. coli
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Síndrome del intestino corto (SIC), síndrome de malabsorción
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Comarca, Takeda
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Aprobado
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Glepaglutida
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ZP-1848, acción prolongada, 39AA
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Actualización pendiente
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enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino corto, enfermedad renal
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Zelandia Pharma
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Presentar para aprobación, Fase III
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HM-15912
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Proteína de acoplamiento Fc, conjugación química
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Actualización pendiente
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Síndrome del intestino corto (SIC)
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farmacéutica hanmi
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Fase II
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SHP-681
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Proteína de fusión Fc, fusión GLP-2 analógica-Fc, TAK-681, SHP 681
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Actualización pendiente
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Síndrome del intestino corto (SIC)
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Comarca, Takeda
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fase I
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Teduglutida recombinante
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Ted, PJ009
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Actualización pendiente
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Síndrome del intestino corto (SIC)
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Biotecnología de Chongqing Paijin
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fase I
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GX-G8
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GLP-2 de acción prolongada, Genexine
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Actualización pendiente
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Síndrome del intestino corto (SIC)
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Genexine, Inc.
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fase I
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apraglutida
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FE-203799, FE 203799
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péptidos sintéticos
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Síndrome del intestino corto (SIC)
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VectivBio, Asahi Kasei
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Fase III
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dapiglutida
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ZP-7570
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péptidos sintéticos
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Obesidad, síndrome del intestino corto (SIC)
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Zelanda Pharma A/S
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Fase II
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elsiglutida
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ZP-1846
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péptidos sintéticos
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diarrea
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Zelanda Pharma A/S
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Fase II
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GLP-2
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Actualización pendiente
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péptidos sintéticos
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Síndrome del intestino corto (SIC), insuficiencia intestinal
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Servicios de salud de Alberta
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Fase II
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GLP-2 de acción prolongada
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Actualización pendiente
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Actualización pendiente
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Síndrome del intestino corto (SIC)
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OPKO Biologics (anteriormente Prolor Biotech),
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Preclínica
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GLP-2 oral
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Actualización pendiente
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Actualización pendiente
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Enfermedades gastrointestinales
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Transporte molecular aplicado, Inc.
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Preclínica
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NM-003
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GLP-2-XTEN, conjugación química, agonista de GLP-2 de acción prolongada, NB-1002
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E. coli
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Síndrome del intestino corto (SIC)
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9 Metros Biopharma, Naia Ltd.
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Preclínica
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PE-0503
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GLP-2-ELP
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Actualización pendiente
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Síndrome del intestino corto (SIC)
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Productos farmacéuticos de PhaseBio
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Preclínica
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Análogos de GLP-2
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Análogos orales de GLP2
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Actualización pendiente
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Enfermedades gastrointestinales
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Entera Bio
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Preclínica
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Referencia:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 de febrero de 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
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PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
