Como una hormona de 33 aminoácidos, el GLP-2 es un péptido codificado en el extremo carboxiterminal de la secuencia de GLP-1 en el gen precursor. Dado que se informó originalmente que el GLP-2 estimula el crecimiento intestinal, ha habido un gran interés en sus posibles usos terapéuticos para tratar enfermedades como el síndrome de intestino corto (SIC), en el que se produce la pérdida de una gran sección del intestino debido a la resección intestinal.
Análogos de GLP-2 para uso terapéutico
Sin embargo, la corta vida media del GLP-2 nativo requiere una infusión constante, lo que limita su uso como agentes terapéuticos. Para abordar este problema, se han desarrollado nuevos agentes de GLP-2, uno de los cuales ya está disponible comercialmente (teduglutide), y otros (apraglutide y glepaglutide) se encuentran en la etapa final del desarrollo clínico.
Fig. Secuencia de GLP-2 y análogos de GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
El ingrediente activo de teduglutide es [gly2]-hGLP-2, un agonista recombinante de GLP-2R basado en la hormona natural de 33 aminoácidos. Teduglutide fue desarrollado por Shire (ahora adquirido por Takeda) y aprobado para tratar el Síndrome del Intestino Corto (SIC) bajo los nombres de marca Gattex (EE.UU., FDA) y Revestive (Europa, EMA). El péptido está diseñado con una sola mutación de aminoácido en el extremo N-terminal (sustituyendo glicina en la posición 2 por alanina), lo que lo hace menos susceptible a la degradación por DPP-4 y extiende su vida media a aproximadamente 2 horas.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), con la secuencia [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, es un péptido de 39 aminoácidos altamente potente y selectivo para GLP-2. Zealand Pharma desarrolló gepaglutide mediante diversas estrategias de diseño de péptidos. Estas estrategias incluyen i) se añaden seis residuos de lisina en el extremo C-terminal para alterar el estado de carga que afecta a la solubilidad y las propiedades físico-químicas; ii) se sustituyen cuatro residuos por alanina en la región que conecta los siete sitios de unión de membranas transversales con los residuos de unión del dominio estructural extracelular; iii) se modifica y optimiza la región N-terminal con cinco cambios para mejorar las propiedades farmacocinéticas y de potencia.
Apraglutide
Apraglutide (con el nombre de código FE 203799) fue inicialmente descubierto por Ferring Pharmaceuticals. El aminoácido del péptido GLP-2 nativo es sustituido o modificado en las posiciones 2, 10, 11, 16 y C-terminal para producir apraglutide con la secuencia ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). En detalle, las posiciones 2 y 10 de GLP-2 son sustituidas con glicina y norleucina; y la posición 11 es sustituida hidrofóbicamente con D-fenilalanina; la posición 16 con leucina y finalmente la modificación de amidación C-terminal.
Elsiglutide
La secuencia de un análogo de péptido GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), es [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Está asociado con otro compuesto GLP-2 que está siendo desarrollado por Zeeland Pharma. Elsiglutide se desarrolla para el tratamiento de la diarrea inducida por quimioterapia.
Yaohai Bio-Pharma Ofrece Solución Integral de CDMO para GLP-2
Pipeline de Análogos de GLP-2
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Nombre genérico
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Nombre de marca / Nombre alternativo
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Sistema de expresión
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Indicaciones
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Fabricante
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Última etapa
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Teduglutide
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Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
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E. coli
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Síndrome de intestino corto (SIC), síndromes de mala absorción
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Shire, Takeda
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Aprobado
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Glepaglutide
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ZP-1848, de acción prolongada, 39AA
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Actualización pendiente
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enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino corto, enfermedad renal
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Zealand Pharma
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Enviar para aprobación, Fase III
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HM-15912
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Proteína acoplada a Fc, conjugación química
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Actualización pendiente
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Síndrome de intestino corto (SBS)
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Hanmi Pharmaceutical
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Fase II
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SHP-681
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Proteína de fusión Fc, Análogo de GLP-2-Fc Fusión, TAK-681, SHP 681
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Actualización pendiente
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Síndrome de intestino corto (SBS)
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Shire, Takeda
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Fase I
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Teduglutide Recombinante
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Ted, PJ009
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Actualización pendiente
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Síndrome de intestino corto (SBS)
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Chongqing Paijin Biotechnology
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Fase I
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GX-G8
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GLP-2 de acción prolongada, Genexine
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Actualización pendiente
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Síndrome de intestino corto (SBS)
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Genexine, Inc.
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Fase I
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Apraglutide
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FE-203799, FE 203799
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peptidos sintéticos
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Síndrome de intestino corto (SBS)
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VectivBio, Asahi Kasei
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Fase III
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Dapiglutide
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ZP-7570
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peptidos sintéticos
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Obesos, Síndrome de intestino corto (SIC)
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Zealand Pharma A/S
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Fase II
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Elsiglutide
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ZP-1846
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peptidos sintéticos
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dIARREA
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Zealand Pharma A/S
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Fase II
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GLP-2
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Actualización pendiente
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peptidos sintéticos
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Síndrome de intestino corto (SIC), Insuficiencia intestinal
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Alberta Health Services
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Fase II
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GLP-2 de acción prolongada
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Actualización pendiente
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Actualización pendiente
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Síndrome de intestino corto (SBS)
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OPKO Biologics (anteriormente Prolor Biotech),
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Preclínico
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Oral GLP-2
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Actualización pendiente
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Actualización pendiente
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Enfermedades gastrointestinales
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Applied Molecular Transport, Inc.
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Preclínico
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NM-003
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GLP-2-XTEN, conjugación química, agonista de GLP-2 de acción prolongada, NB-1002
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E. coli
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Síndrome de intestino corto (SBS)
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9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
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Preclínico
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PE-0503
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GLP-2-ELP
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Actualización pendiente
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Síndrome de intestino corto (SBS)
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PhaseBio Pharmaceuticals
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Preclínico
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Análogos de GLP-2
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Análogos de GLP2 orales
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Actualización pendiente
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Enfermedades gastrointestinales
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Entera Bio
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Preclínico
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Referencia:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
