La hirudina, derivada de Hirudo medicinalis, es un polipéptido que consta de 64 a 66 aminoácidos con un peso molecular de ~7 kDa. La hirudina es un potente inhibidor natural de la trombina, pero su desarrollo y aplicación se han visto limitados por la escasez de hirudina natural.
Los avances en biotecnología han hecho posible producir hirudina recombinante a partir de bacterias y levaduras. La hirudina recombinante tiene una estructura química y actividad farmacológica similar a la hirudina natural.
Algunos derivados de hirudina recombinantes, como la lepirudina y la desirudina, se han utilizado como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos trombóticos. Además, debido a la gran demanda de hirudina, también se están estudiando en ensayos clínicos algunos derivados más nuevos, como la hirudina recombinante RGD, la hirudina modificada con bromofenilalanina, la neorudina y la anexina V-hirudina 3-ABD.
Hirudina para uso terapéutico
Lepirudina
La lepirudina (Refludan) es una hirudina genéticamente recombinante con 65 aminoácidos. La lepirudina se expresa en células de levadura. Aparte de los dos residuos de aminoácidos [la sustitución de leucina (Leu) por isoleucina (Ile) en el extremo N-terminal del péptido y la eliminación de un grupo sulfato en la posición 63 de tirosina (Tyr)], la lepirudina es similar a la hirudina natural.
La lepirudina es desarrollada por Sanofi y aprobada para la anticoagulación.
Desirudina
Desyldin (Iprivasc) es una cadena polipeptídica única recombinante que se compone de 65 residuos de aminoácidos y forma tres enlaces disulfuro. La ausencia de un grupo sulfato en Tyr-63 en Desyldin lo diferencia de la hirudina natural. La estructura de Desyldine se parece a la de lepildina, con la única distinción de los dos primeros aminoácidos en el amino terminal. La lepildina se compone de Lue1-Thr2 en este sitio, mientras que la desildina se compone de Val1-Val2.
Desyldin se expresa en levadura (Saccharomyces cerevisiae) utilizando tecnología de ADN recombinante.
RGD-hirudina recombinante
La RGD-hirudina recombinante es una proteína de fusión del tripéptido Arg-Gly-Asp (RGD) y la variante de hirudina (2-Lys47). Es una nueva molécula de hirudina bifuncional y puede expresarse en niveles elevados en pichia pastoris.
Hirudina modificada con boronofenilalanina
Un nuevo derivado de hirudina, la hirudina modificada con boronofenilalanina, se produce mediante modificación del sitio de la posición 63 utilizando el método de extensión de codones de aminoácidos borónicos de boronofenilalanina. Después de dicha modificación, la actividad antitrombina de la hirudina recombinante aumenta significativamente.
Neorudin
Como nueva proteína de fusión anticoagulante, Neorudin se desarrolló como un profármaco que liberaría una variante de hirudina 2-Lys47 (HV2) dirigida a los sitios de coagulación.
Anexina V-hirudina 3-ABD (hAvHA)
Otra proteína de fusión, la anexina V-hirudina 3-ABD (hAvHA) puede unirse a la albúmina sérica durante la circulación, lo que mejora la vida media y la administración objetivo de hirudina.
Yaohai Bio-Pharma ofrece una solución CDMO integral para hirudina recombinante
Hirudina recombinante aprobada
|
Nombre generico
|
Nombre de marca/nombre alternativo
|
Sistema de expresión
|
indicaciones
|
Fabricante
|
Última etapa
|
|
Desirudina, recombinante
|
CGP 39393, 63-Desulfohirudina, Hirudo Medicinalis Isoforma HV1, Iprivask, r-Hirudina, Revasc
|
Levadura (Saccharomyces cerevisiae)
|
Trombosis Venosa Profunda
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Aprobación
|
|
Lepirudina recombinante
|
HBW 023, HEW 023, variante 1 de Hirudin, Refludan
|
Levadura (Saccharomyces cerevisiae)
|
Trombocitopenia asociada a heparina; complicaciones tromboembólicas (TEC)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Aprobación, retirada (UE)
|
|
Biosimilar de hirudina
|
trombex
|
Actualización pendiente
|
Trombosis Venosa Profunda
|
Rhein-Minapharm
|
Aprobación
|
|
Neorudina recombinante
|
EPR-hirudina
|
Levadura
|
Trombosis Venosa Profunda
|
Beijing SH Biotecnología
|
fase I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
