Enzimas para la producción de ADC
El conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) suele estar compuesto por un anticuerpo monoclonal (mAb) unido covalentemente a un fármaco citotóxico mediante un conector químico. El ADC fue concebido para cerrar la brecha entre el mAb y el fármaco citotóxico para mejorar la capacidad de focalización específica y el efecto letal. No menos de quince ADC han sido aprobados o están bajo revisión regulatoria en diferentes países del mundo.
Los atributos de calidad clave (proporción de anticuerpos contra fármacos) de los ADC se ven afectados por los métodos de conjugación, incluido el acoplamiento aleatorio y la conjugación de sitio específico. La conjugación específica de sitio puede ayudar a reducir la heterogeneidad de los ADC.
La conjugación de glucanos mediada por enzimas, la remodelación de glucanos y la glicoingeniería en la posición N297 del fragmento Fc de IgG pueden generar ADC específicos de sitio. Las enzimas ampliamente utilizadas en la producción de ADC incluyen péptido-N-glicosidasa (PNGase F), transglutaminasa bacteriana (BTG), sortasa A (SrtA), β1,4-galactosidasa, β1,4-galactosiltransferasa (Gal T), α2,6- sialiltransferasa (Sial T), endo-N-acetilglucosaminidasa (ENGase), endoglicosidasa S (EndoS) y glicosiltransferasas (GT).
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Aplicación
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Enzimas
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Función
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Conjugación de glicano mediada por enzimas
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Péptido-N-glucosidasa (PNGasa F)
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Escinde el enlace amida entre el primer sacárido GlcNAc y la cadena lateral L de Asn297; Libera glicanos de los anticuerpos IgG.
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Transglutaminasa bacteriana (BTG)
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Conjugue cargas útiles específicamente para el sitio para generar ADC.
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Sortasa A (SrtA)
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Catalizar la ligación de proteínas.
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β1,4-galactosidasa
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Libere todas las galactosas terminales y forme una isoforma G0 homogénea del anticuerpo.
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β1,4-galactosiltransferasa (Gal-T)
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Transferir un residuo de azúcar con un grupo funcional químicamente reactivo.
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α2,6-sialiltransferasa (Sial T)
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Incorporar residuos terminales de ácido siálico en la estructura de glicano nativo de un anticuerpo.
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Remodelación y glicoingeniería de glucanos mediada por enzimas
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Endo-N-acetilglucosaminidasa (ENGasa)
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Hidrolizar el enlace β1,4-glucosídico entre GlcNAcβ1–4GlcNAc de N-glicanos; Elimine los glicanos unidos a N en la región Fc de los anticuerpos IgG.
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Endoglicosidasa S (EndoS)
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Glicosiltransferasas (GT)
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Transfiera N-glicano oxazolina a IgG defucosiladas.
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