Los plásmidos recombinantes son un vector importante en el campo de la terapia celular y génica (CGT), los cuales pueden ser utilizados como,
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Terapia con ADN (ADN plasmídico desnudo para terapia) - Plásmido desnudo como vector de expresión génica, como alternativa a la terapia de reemplazo de proteína/enzima.
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Vacunas de ADN para uso profiláctico y terapéutico - Plásmido como vector génico, que expresa antígenos de virus, bacteria o célula cancerosa.
- Materiales iniciales para la producción de vectores virales - Los plásmidos recombinantes pueden ser utilizados para producir lentivirus (LV) y virus asociado adeno (AAV) para vacunas de vector viral, terapia génica o edición génica.
- Materiales iniciales para la producción de mRNA/circRNA - Plásmido linealizado, como plantillas para transcripción in vitro, son materiales clave para vacunas o medicamentos de mRNA/circRNA.
1 ADN plasmídico desnudo
1.1 ADN plasmídico desnudo para uso humano
Los medicamentos de terapia génica actualmente en el mercado utilizan principalmente vectores virales como AAV y LLV. Sin embargo, se ha informado que la terapia génica de factores angiogénicos mediada por vectores virales o celulares puede llevar a la formación de tumores vasculares en los corazones de ratones. Para evitar la expresión prolongada de factores angiogénicos, el uso de plásmidos desnudos con ADN plasmidial como vector de terapia génica expresa un nivel más bajo de proteína objetivo in vivo y se considera una opción preferible.
Por lo tanto, el principal enfoque de desarrollo de terapéuticos con plásmidos desnudos es la terapia génica de factores angiogénicos. Hasta ahora, existen un total de dos medicamentos con plásmidos desnudos aprobados para uso humano a nivel mundial: Neovasculgen, lanzado en Rusia en 2011, y Collategene, introducido en el mercado japonés en 2019. Varios otros medicamentos con plásmidos desnudos están actualmente en las etapas clínicas de Fase II-III. Los genes codificantes incluyen HGF, VEGF-A, SDF-1 (CXCL12) y otros.
1.2 ADN Plásmido Desnudo para Uso Animal
A diferencia de los medicamentos humanos, las vacunas de ADN han tenido más éxito para su uso en animales, incluidos veterinarios y mascotas.
Tabla 1. Terapéuticos de ADN Licenciados para Uso Humano y Animal
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Aplicación
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Producto
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Especie
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Objetivo
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Indicación
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Empresa
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Fecha de Licenciamiento/ País
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Terapia Genética
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Neovasculgen, Cambiogenplásmido, PI-VEGF165
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Humano
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VEGF-A
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CLI, isquemia crítica del miembro
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Human Stem Cell Institute
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2011/ Rusia
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Terapia Genética
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Collategene, beperminogene perplásmido, AMG0001
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Humano
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HGF
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CLI, isquemia crítica del miembro
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AnGes
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2019/Japón
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Terapia Genética
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LifeTideSW5
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Cerdos
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Hormona porcina liberadora de hormona del crecimiento (GHRH)
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Aumentar el número de lechones destetados.
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VGX Animal Health
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2008/Australia
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Inmunoterapia contra el cáncer
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Oncept
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Perros
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Tiroxinas
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Melanoma maligno oral (MMO)
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Merial, Boehringer Ingelheim Animal Health
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2010/USA
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Antimicrobianos
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Zelnate
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Bovino
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Actualización pendiente
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Enfermedad respiratoria bovina (ERB) debida a Mannheimia haemolytica
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Diamond Animal Health, Bayer
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2013/USA
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2 vacuna de ADN
Fig 1. Desarrollo de vacunas de ADN
2.1 Vacuna de ADN para uso humano
La baja inmunogenicidad en los humanos sigue siendo un gran desafío para la aplicación de las vacunas de ADN a pesar del progreso en modelos animales.
Además, la exploración de vacunas de ADN para enfermedades infecciosas, como el VIH, la tuberculosis y la malaria, ha impulsado el desarrollo de diversas estrategias de optimización en años posteriores.
Tabla 2. Vacunas de ADN autorizadas para uso humano
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Usos
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Nombre de marca
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Objetivo/Indicación
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Escenario
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Empresa
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Vacuna profiláctica
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ZyCoV-D
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Proteína-espiga; SARS-CoV-2
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Autorización de Uso de Emergencia en India
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Zydus Cadila
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2.2 Vacuna de ADN para uso animal
Las vacunas de ADN en aplicaciones veterinarias han avanzado mucho, ya que varios productos han obtenido licencias para enfermedades infecciosas, como la inmunoterapia contra el cáncer y las aplicaciones de terapia génica.
Tabla 3. Vacunas de ADN Licenciadas para Uso Animal
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Usos
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Nombre de marca
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Especie
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Objetivo/Indicación
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Empresa
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Fecha de Licenciamiento/ País
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Vacuna profiláctica
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West Nile-Innovator
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Caballos
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Virus del Nilo Occidental (WNV)
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USA CDC, Fort Dodge Animal Health
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2005/USA
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Apex-IHN
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Salmón
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Virus de la necrosis hematopoyética infecciosa (IHNV)
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Novartis Animal Health
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2005/Canadá
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Clynav
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Salmón
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Subtipo 3 del virus alfa del salmón (SAV3)
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Elanco Animal Health
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2016/UE
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ExactVac
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Aves
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Influenza Aviar A (H5N1)
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AgriLabs
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2017/USA
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3 Plasmid DNA como Materiales para la Producción de mRNA o Vectores Virales
el mRNA y el mRNA circular (circRNA) han sido ampliamente utilizados en la investigación del desarrollo de vacunas. El ADN plasmídico linealizado sirve como la plantilla de transcripción necesaria para el mRNA de IVT, facilitado por la polimerasa T7 de ARN.
El vector viral se destaca como el método más eficiente para la transferencia génica, permitiendo la modificación dirigida de tipos específicos de células o tejidos y permitiendo manipularlos para expresar genes terapéuticos. En la producción de vectores virales, el ADN plasmídico desempeña un papel crucial.
Yaohai Bio-Pharma Ofrece una Solución Integral de CDMO para ADN Plasmídico
Referencia:
[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. Vacunas de ADN: Historia, Mecanismos Molulares y Perspectivas Futuras. J Mol Biol. 2023 Dic 1;435(23):168297. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168297.
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