El creciente interés en los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) está liderado por un fenómeno conocido como resistencia adaptativa, en el que las células tumorales expresan el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), mientras que otras regulan la expresión de PD-L1 en respuesta a citocinas inflamatorias.
Los ICI tradicionales basados en anticuerpos monoclonales (mab) se utilizan ampliamente para la terapia y el diagnóstico del cáncer. Se están desarrollando tecnologías de miniaturización de anticuerpos para mejorar la eficacia de las inmunoterapias. Se han desarrollado inhibidores de PD1/PD-L1 basados en nanocuerpos, como NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 y sdAb K2. El nanoanticuerpo también se conoce como anticuerpo de dominio único (SdAb) o variable de cadena pesada (VHH).
Debido a su bajo peso molecular, los nanoanticuerpos penetran fuertemente en los tejidos y se unen rápida y específicamente a los antígenos, mientras que los nanocuerpos no unidos pueden eliminarse rápidamente mediante excreción renal. Como resultado, en comparación con los mAb, los nanocuerpos producen más señales de objetivo a fondo inmediatamente después de la administración.
Anti-PD-1 VHH, KN035
El primer nanocuerpo anti-PD-L1, KN035, es descubierto por una biblioteca inmune de camellos. KN035 se une selectivamente al PD-L1 y prohíbe la interacción entre PD-L1 y PD-1. Al igual que el anticuerpo anti-PD-L1, KN035 compite eficazmente por los cinco residuos de puntos críticos de la superficie de PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 es un anticuerpo de dominio único (sdAb) contra PD-L1 desarrollado para inmunoimagen. Actualmente está en marcha un estudio clínico de fase II, el estudio PELICAN (NCT04992715), en el que se inscribirán 15 pacientes para medir la expresión de PD-L1 en NSCLC (tumor primario y lesiones metastásicas) mediante SPECT/CT basado en 99mTc-NM-01 y compárelo con la biopsia diagnóstica.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al (Universidad de Fudan) encontraron otro anticuerpo PD1 (Nb97) mediante presentación en fagos. Nb97 se investigó en forma de proteína de fusión Nb97-Nb97-albúmina sérica humana, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). La vida media sérica del nanocuerpo Nb97 se extendió mediante la fusión de albúmina sérica humana (HSA). Nb97-Nb97-HSA mostró un efecto inhibidor más fuerte en comparación con Nb97-Fc humanizado (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
La Vrije Universiteit Brussel (VUB) ha desarrollado un sdAb específico de PD-L1 llamado K2, que inhibe el eje PD-1/PD-L1. La propiedad de K2 aumenta la capacidad de las células dendríticas para activar las células T y estimular la producción de citocinas. Cuando se combina con la terapia con células dendríticas, sdAb K2 puede ser más eficaz que el mAb PD-L1 contra las enfermedades cancerosas.
Anti-PD-1 VHH, B3
Los nanocuerpos también se pueden utilizar para modular el microambiente tumoral como transportadores de citoquinas. En un caso, una proteína de fusión funcional que consta de VHH (B1) específico de PD-L3 y una quimiocina (CCL21, ligando de quimiocina con motivo CC 21) puede estimular la inmunoterapia transportando CCL21 a un entorno positivo para PD-L1 para reclutar el leucocito relacionado.
Yaohai Bio-Pharma ofrece una solución CDMO integral para VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH en desarrollo
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Anti-PD-1 VHH
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Sistema de expresión
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Fase
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Ensayos clínicos
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KN035, Envafolimab
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celda HEK293
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Aprobación
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No es aplicable
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99mTc-NM-01
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Escherichia coli (E. coli)
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Fase 2
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NCT04992715
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Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
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Levadura (pichia pastoris)
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Preclínica
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No es aplicable
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99mTc-K2
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E. coli
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Preclínica
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No es aplicable
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Proteína de fusión B3-CCL21
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E. coli
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Preclínica
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No es aplicable
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