El creciente interés en los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) está impulsado por un fenómeno conocido como resistencia adaptativa, en el que las células tumorales expresan el ligando 1 de la muerte programada (PD-L1), mientras que otras regulan la expresión de PD-L1 en respuesta a citocinas inflamatorias.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario basados en anticuerpos monoclonales (mab) se utilizan ampliamente para el tratamiento y diagnóstico del cáncer. Las tecnologías de miniaturización de anticuerpos están en desarrollo para mejorar la eficacia de las inmunoterapias. Inhibidores de PD1/PD-L1 basados en nanocuerpos, como NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 y sdAb K2, han sido desarrollados. El nanoanticuerpo también es conocido como Anticuerpo de Dominio Único (SdAb) o Variable de Cadena Pesada (VHH).
Debido a su bajo peso molecular, los nanoanticuerpos penetran fuertemente en los tejidos y se unen rápidamente y específicamente a los antígenos, mientras que los nanoanticuerpos no unidos pueden ser eliminados rápidamente mediante la excreción renal. Como resultado, en comparación con los mAbs, los nanoanticuerpos producen más señales de objetivo-fondo inmediatamente después de la administración.
Anti-PD-1 VHH, KN035
El primer nanoanticuerpo anti-PD-L1, KN035, es descubierto por una biblioteca inmune de camello. KN035 se une selectivamente al PD-L1 e inhibe la interacción entre PD-L1 y PD-1. Al igual que el anticuerpo anti-PD-L1, KN035 compite eficazmente por los cinco residuos clave de la superficie del PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 es un anticuerpo de dominio único (sdAb) contra PD-L1 desarrollado para inmunointegración. Un estudio clínico de fase II, el estudio PELICAN (NCT04992715), está actualmente en curso, donde se inscribirán 15 pacientes para medir la expresión de PD-L1 en el CND (tumor primario y lesiones metastásicas) utilizando SPECT/TC basado en 99mTc-NM-01 y compararlo con la biopsia diagnóstica.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al (Universidad de Fudan) encontraron otro anticuerpo PD1 (Nb97) mediante exhibición de fagos. Nb97 fue investigado en forma de proteína de fusión Nb97-Nb97-albúmina sérica humana, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). La vida media en suero del nanocuerpo Nb97 se extendió mediante la fusión con albúmina sérica humana (HSA). Nb97-Nb97-HSA mostró un efecto inhibidor más fuerte en comparación con el humanizado Nb97-Fc (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
La Vrije Universiteit Brussel (VUB) ha desarrollado un sdAb específico de PD-L1 llamado K2, que inhibe el eje PD-1/PD-L1. La propiedad de K2 aumenta la capacidad de las células dendríticas para activar las células T y estimular la producción de citocinas. Cuando se combina con la terapia de células dendríticas, el sdAb K2 puede ser más eficaz que el mAb anti-PD-L1 contra enfermedades cancerosas.
Anti-PD-1 VHH, B3
Los nanocuerpos también pueden utilizarse para modular el microambiente tumoral como transportadores de citocinas. En un caso, una proteína de fusión funcional compuesta por VHH específico de PD-L1 (B3) y una quimiorreina (CCL21, ligando quimiorreino C-C 21) puede estimular la inmunoterapia transportando CCL21 a un entorno positivo para PD-L1 para reclutar el leucocito relacionado.
Yaohai Bio-Pharma Ofrece Solución Integral CDMO para VHH/sdAb
VHH Anti-PD-1/PD-L1 en Desarrollo
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Anti-PD-1 VHH
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Sistema de expresión
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Escenario
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Ensayos clínicos
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KN035, Envafolimab
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Célula HEK293
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Aprobación
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No se aplica
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99mTc-NM-01
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Escherichia coli (E. coli)
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Fase 2
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NCT04992715
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Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
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Levadura ( Pichia Pastoris )
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Preclínico
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No se aplica
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99mTc-K2
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E. coli
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Preclínico
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No se aplica
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B3-CCL21 proteína de fusión
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E. coli
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Preclínico
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No se aplica
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