Em 1994, o conceito de mRNA autoamplificador (saRNA) foi usado pela primeira vez com a aplicação do Semliki Forest Virus (SFV). E outros alfavírus bem pesquisados, como o vírus Sindbis e o vírus da encefalite equina venezuelana, também são aplicados na produção de saRNA. O saRNA, assim como o mRNA não amplificador, compreende uma região 5' cap, 5'-UTR, região de quadro de leitura aberto (ORF), 3'-UTR e cauda 3' poli(A).
Mas pela razão de que os ssRNAs podem se auto-replicar com a ajuda de uma replicase localizada a jusante da 5'-UTR, eles diferem significativamente dos mRNAs não amplificadores. Existem quatro proteínas não estruturais (nsP1, nsP2, nsP3 e nsP4) secretadas por alfavírus. nsP1 tem atividade GTase e N7MTase, e nsP2 mostra atividade RTPase e limita o mRNA IVT para formar Cap 0. Como protease e helicase, nsP2 também facilita o processamento de todo o complexo nsP. O nsP3 desempenha um papel na inibição da resposta antiviral ao interagir com várias proteínas da célula hospedeira. A proteína mais conservada em alfa-vírus é a nsP4, que fornece função de RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) e aumenta o número de cópias do mRNA original do ITV.
Esta proteína viral é altamente imunogênica, com uma sequência codificadora de mais de 7,000 pares de bases, o que limita o tamanho do antígeno nessas vacinas.
Aplicação de saRNA
Vacinas saRNA contra patógenos virais
Em setembro de 2023, Arcturus Therapeutics e CSL anunciaram que a EMA aprova seu Pedido de Autorização de Introdução no Mercado (MAA) para a Vacina ARCT-154, uma vacina de mRNA autoamplificadora (sa-mRNA) para a prevenção de COVID-19. Arcturus e CSL esperam uma decisão de aprovação da Comissão Europeia em 2024. A MHLW do Japão aprovou o ARCT-154 em dezembro de 2023.
A vacina ARCT-154 é baseada no vírus da encefalite equina venezuelana (VEEV) e consiste em um replicon no qual as proteínas estruturais do VEEV são substituídas pelas proteínas centrais do SARS-CoV-2. Em comparação com o reforço da vacina de mRNA de primeira geração, o ARCT-154 mostra não inferioridade à cepa original e imunogenicidade superior à variante omicron BA.4/5.
Várias outras vacinas baseadas em saRNA estão em ensaios clínicos ou pré-clínicos. Estas vacinas têm como alvo agentes patogénicos, incluindo SARS-CoV-2, vírus da gripe, vírus da raiva, vírus Zika, vírus Ébola, VEEV, VIH-1 e certos micróbios que causam infecções bacterianas ou infestações parasitárias, bem como cancro.
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