Terapêutica de mRNA para fibrose cística

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Terapêutica de mRNA para fibrose cística

A fibrose cística (FC) é uma doença genética raramente observada de forma autossômica recessiva e que afeta os pulmões e o sistema gastrointestinal, que por sua vez causa distúrbios respiratórios e digestivos. As causas da doença residem na falta de mutações funcionais em ambas as cópias (alelos) do gene que codifica a proteína reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR).

A proteína CFTR modula o transporte de sais (incluindo íons bicarbonato) e água através das membranas das células epiteliais; mutações no gene CFTR perturbam o funcionamento normal dos canais de cloreto, resultando em comprometimento do transporte do fluido do revestimento epitelial (muco) nos pulmões, pâncreas e outros órgãos, causando fibrose cística.

A expressão de uma cópia funcional do mRNA do CFTR nos pulmões de pacientes com fibrose cística pode restaurar a função do CFTR e melhorar a progressão da doença pulmonar. Algumas terapêuticas baseadas em mRNA, incluindo MRT5005, ARCT-032 e VX-522, estão agora em testes em estudos pré-clínicos e clínicos.

MRT5005

A Translate Biologics (Sanofi) identificou o candidato principal MRT5005, um mRNA otimizado por códon que codifica a proteína CFTR, como o melhor medicamento para tratar a fibrose cística. O MRT5005 é administrado como um aerossol formado por LNP na forma de um aerossol que é nebulizado (entrega por inalação) e tem como alvo mRNAs que podem ser entregues diretamente no trato respiratório.

Experimentos in vitro e in vivo utilizando células renais embrionárias humanas e animais que não expressam CFTR demonstraram expressão de CFTR após inalação de MRT5005. No estudo RESTORE-CF (fase 1/2), uma dose única de MRT5005 foi administrada a pacientes com fibrose cística em três níveis de dose (8, 16 e 24 mg). O MRT5005 foi bem tolerado nas doses de 8 mg e 16 mg, e nenhum efeito adverso grave foi observado em nenhuma das doses.

ARCT-032

A Acturus está desenvolvendo o ARCT-032 baseado na plataforma LUNAR Lipid Spray, que codifica a proteína CFTR como estratégia terapêutica para fibrose cística. ARCT-032 foi completamente enviado ao epitélio das vias aéreas e expressou a proteína CFTR funcional, demonstrada pelo teste vivo. Foi-lhe concedida a Designação de Medicamento Órfão e a Designação de Doença Pediátrica Rara pela Food and Drug Administration dos EUA. Os estudos de fase I do ARCT-032 estão em andamento.

VX-522

A Vertex, em colaboração com Modena, está desenvolvendo outra terapia baseada em mRNA de CFTR, VX-522, para o tratamento de pacientes com fibrose cística com proteínas CFTR inativas; O VX-522 também é fornecido pela inalação de mRNA de CFTR encapsulado em PNL entregue aos pulmões. Em 7 de janeiro de 2024, a Vertex declarou a conclusão da porção VX-522 1/2 (dose única) do ensaio de Fase I e o início da porção de Dose Repetida (MAD) do ensaio.

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Enchimento e acabamento asséptico
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Grau	Entregas	Especificação	Aplicações
não GMP	Substância medicamentosa, mRNA	0.1~10 mg (mRNA)	Pesquisa pré-clínica, como transfecção celular, desenvolvimento de métodos analíticos, estudos de pré-estabilidade, desenvolvimento de formulações
	Medicamento, LNP-mRNA
BPF, Esterilidade	Substância medicamentosa, mRNA	10mg~70g	Novo medicamento experimental (IND), Autorização de ensaio clínico (CTA), Fornecimento de ensaio clínico, Pedido de licença biológica (BLA), Fornecimento comercial
	Medicamento, LNP-mRNA	5000 frascos ou seringas/cartuchos pré-cheios

Pipelines terapêuticos de mRNA para fibrose cística

Nome do código	Proteína Alvo	Indicações	Fabricante	Última etapa
MRT5005	Proteína CFTR	Fibrose cística	Traduzir Bio, Sanofi	Fase I / II
ARCT-032	Proteína CFTR	Fibrose cística	Arcturus Terapêutica	fase I
VX-522, mRNA-3692	Proteína CFTR	Fibrose cística	Moderna Therapeutic, Vertex farmacêutica	fase I
ECR2100	Atualização pendente	Atualização pendente	Terapêutica ReCode	Pré-clínico

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