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GLP-1, peptídeo-1 semelhante ao glucagon

O peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é um hormônio que consiste em 37 aminoácidos. O GLP-1 biologicamente ativo intacto depende da amida do GLP-1 (7-36) e do GLP-1 (7-37). Para diminuir a secreção de glucagon e aumentar a secreção de insulina e somatostatina, GLP-1 (7-36) amida e GLP-1 (7-37) ligam-se e afetam o receptor de GLP-1 identificado (GLP1R) na ilhota pancreática β -células, células δ e células α. Além disso, os agonistas do GLP-1 e do GLP-1R também contribuem para reduzir a glicemia e perder peso com uma variedade de efeitos extrapancreáticos.

A meia-vida do GLP-1 humano no corpo é curta. Assim, os análogos do GLP-1 (como agonistas do GLP-1R) são desenvolvidos através de modificações em sua estrutura para melhorar a estabilidade desse hormônio, mantendo sua potência e efeitos farmacológicos.

Análogos do GLP-1 para uso terapêutico

Existem vários agonistas do receptor GLP-1 disponíveis, incluindo exenatida, exenatida de liberação prolongada (ER), lixisenatida, liraglutida, dulaglutida, semaglutida e semaglutida oral. Mas devido ao declínio nas vendas, o albiglutido foi descontinuado em 2017. Em 2005, a FDA aprovou o primeiro agonista do receptor GLP-1, o exenatido. Todos os análogos do GLP-1, exceto a semaglutida oral (aprovada pelo FDA em 2019), são administrados por via subcutânea.

Além disso, a semaglutida foi aprovada pelo FDA para controle de peso crônico em 2021 e demonstrou eficácia em estudos de perda de peso quando injetada uma vez por semana com altas doses de 2.4 mg. Outros agonistas do receptor GLP-1, com exceção de liraglutida e semaglutida em altas doses, também demonstraram ter um bom efeito na perda de peso, mas não foram aprovados pelo FDA para esta indicação.

Nome Tipos Características da estrutura
Exenatida Curta atuação A exenatida é uma amida peptídica de 39 aminoácidos com 53% de identidade de sequência de aminoácidos com o GLP-1 humano. Uma substituição de aminoácido chave na posição 2 confere resistência completa ao DPP-4.
Liraglutide Curta atuação Com 97% de identidade de resíduos de aminoácidos, a Liraglutida é estruturalmente semelhante ao GLP-1 natural (7-37). As diferenças entre a Liraglutida e o GLP-1 humano são que Lys é substituída por Arg na posição 28; espaçador de glutamato em Lys na posição 20 conjuga ácido palmítico. Através da ligação à albumina sérica e da autoligação no espaço subcutâneo, a conjugação dos ácidos graxos prolonga a duração da ação.
Albiglutida De longa duração Albiglutida é uma fusão em tandem de duas moléculas de GLP-1 (7-36) com albumina sérica humana. A sequência peptídica é deslocada de Gly para Ala na posição 8, o que aumenta a resistência à agregação proteica mediada por DPP-4. Além disso, a fusão deste peptídeo com a albumina prolonga a sua meia-vida em humanos em 6-8 dias.
Dulaglutida De longa duração Dulaglutida é um análogo polipeptídico do GLP-1 (7-37) que consiste em DNA recombinante fundido covalentemente com IgG Fc. A estrutura do dulaglutido melhora a solubilidade, reduz a imunogenicidade e diminui a depuração renal.
Lixisenatido Curta atuação Lixisenatide inclui um peptídeo de 44 aminoácidos com estrutura semelhante à exenatida (diferindo apenas em um aminoácido). A sequência original do exenatido foi ampliada adicionando seis resíduos de lisina ao terminal C e removendo a prolina do terminal C. Esta modificação prolongou ligeiramente a semi-vida do exenatido para 3-4 horas, permitindo que seja injectado por via subcutânea uma vez por dia e, mais importante, quadruplicando a sua ligação ao receptor GLP-1.
Semaglutide De longa duração Como agonista do GLP-1 de ação prolongada, a semaglutida difere da liraglutida em dois locais. Pos2 é substituído por Aib(U) - uma modificação que o protege significativamente da degradação enzimática pelo DPP-4. Além disso, a cadeia de ácidos gordos modificada e os dois intermediários PEG2 demonstraram ser óptimos para uma eficácia prolongada tanto in vitro como in vivo.
beinaglutida Curta atuação Benalutide é um polipeptídeo GLP-1 humano recombinante (rhGLP-1) que é quase 100% homólogo ao GLP-1 humano (7-36).
PEG-Loxenatida De longa duração A loxenatida de polietilenoglicol (PEG-Loxe) é um novo análogo do GLP-1 ligado ao PEG. A loxenatida é derivada da exendina-4, com 53% de homologia com o GLP-1 humano.
Tirzepatida De longa duração Agonista de receptor duplo direcionado ao receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e ao receptor do polipeptídeo insulinotrópico (GIP).
Yaohai Bio-Pharma oferece solução CDMO completa para GLP-1
Pipelines análogos de GLP-1 ou GLP-1
Nome genérico Nome da marca/nome alternativo Sistema de Expressão Indicações Fabricante Última etapa
Liraglutida Recombinante Saxenda, Victoza, 诺和力 Levedura (Saccharomyces cerevisiae) Doenças cardiovasculares, obesidade, excesso de peso, diabetes mellitus tipo 2 Novo Nordisk Profissional
Semaglutida (injeção) Ozempic, Wegovy, 诺和泰 Levedura Diabetes mellitus tipo 2, sobrepeso, obesidade, insuficiência cardíaca, esteatohepatite não alcoólica, Novo Nordisk Profissional
Semaglutida (Oral) Ribelso Levedura Diabetes mellitus tipo 2, excesso de peso, obesidade, doença de Alzheimer Novo Nordisk Profissional
Albiglutida Albugo, Eperzan, Syncria Levedura (Saccharomyces cerevisiae) Diabetes mellitus tipo 2 GSK Retirar
Bydureon, Byetta Exenatida NA (síntese química) Diabetes mellitus tipo 2 Amylin Farmacêutica, AstraZeneca Profissional
Dulaglutida trulicidade célula CHO Diabetes mellitus tipo 2 Eli Lilly Profissional
beinaglutida 谊生泰, 菲塑美 Escherichia coli (E. coli) Diabetes mellitus tipo 2, Obesidade, Excesso de peso Xangai Benemae Farmacêutica Profissional
Liraglutida Biossimilar 利鲁平 Escherichia coli (E. coli) Diabetes mellitus tipo 2, Obesidade, Excesso de peso, Diabetes Hangzhou Zhongmei, Jiuyuan Engenharia Genética Profissional
Liraglutida Biossimilar 统博力 Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Tonghua Dongbao Profissional
Ecnoglutida XW003 Escherichia coli (E. coli) Diabetes mellitus tipo 2 | Obesidade | Esteatohepatite não alcoólica (esteatohepatite não alcoólica, NASH) Biociências Sciwind Fase III
Exendin-4 Exenatida recombinante, substância ativa Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Bioengenharia Dongguan Baolijian Fase III
Exendina 4 recombinante UNI RE4 Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Grupo de Ciências Uni-Bio Fase III
rExenatida-4 Exenatida-4 recombinante, RE-4 Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Tecnologia Farmacêutica CSPC Zhongqi Fase III
Liraglutida biossimilar Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 SL Pharmaceutica, Biotecnologia de Vias Proteicas Fase III
Liraglutida biossimilar Atualização pendente Atualização pendente Obesidade | Excesso de peso | Diabetes mellitus tipo 2 Wanbang Biofarmacêutica Fase III
Liraglutida biossimilar Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Laboratórios Unidos de Zhuhai Fase III
Biossimilar de semaglutida Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Grupo Livzon Fase III
Avexitide Avexitide (USAN), acetato de Avexitide, Exendin 9-39 Atualização pendente Hipoglicemia Pós-Bariátrica (HBP), Hiperinsulinismo Congênito (HI) Cambridge University Press, Eiger BioPharmaceuticals, Universidade de Stanford Fase II
Efinopegdutida Glucagon, JNJ-64565111, HM12525A, MK-6024 Atualização pendente Esteatohepatite não alcoólica | Diabetes mellitus tipo 2 Hanmi Farmacêutica, MSD Fase II
Oxintomodulina Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2, obesidade Biociências Xenéticas, Pharmsynthez PJSC Fase II
PB-1023 Glimera, GLP-1-ELP-120 Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Produtos farmacêuticos PhaseBio, ImmunoForge Fase II
Retatrutida LY 3437943 Atualização pendente Obesidade | Excesso de peso, diabetes mellitus tipo 2 Eli Lilly Fase II
GZR-18 GZR18 Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 | Obesidade, Excesso de Peso Gan & Lee Farmacêutica  Fase I/II
E2HSA Proteína de fusão exenatida-albumina sérica humana recombinante Atualização pendente Diabetes Zhejiang Huayang fase I
Proteína de fusão análoga de GLP-1 Proteína de fusão análoga do peptídeo-1 semelhante ao glucagon humano recombinante, albumina sérica humana （HSA） Atualização pendente Diabetes Jiangsu T-Mab Biofarmacêutica fase I
HB 1085 Proteína de Fusão de Peptídeo de Secreção de Hormônio Insulinotrópico Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2, obesidade Wuxi Hebang fase I
Exendin-9,39 Exenatida9-39 Atualização pendente Diabetes | Obesidade clínica Mayo fase I
Peptídeo 1 semelhante ao glucagon Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 1, resistência à insulina Fundação Universidade da Virgínia fase I
NN-9277 Atualização pendente Atualização pendente Excesso de peso Novo Nordisk A / S fase I
Análogos do peptídeo oxintomodulina OXM, glucagon-37 Atualização pendente Diabetes, obesidade Imperial College London fase I
VTC-G15 Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 1 Massa Geral Brigham, Inc. fase I
XW-004 Análogo oral de GLP-1 Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2, esteatohepatite não alcoólica, obesidade Biociências Sciwind fase I
XW-014 XW-014 Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2, esteatohepatite não alcoólica, obesidade Biociências Sciwind fase I
Liraglutida biossimilar TQZ2451 Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Chia Tai Tianqing Farmacêutica Enviar para aprovação
Liraglutida biossimilar 4P-004、4P004 Atualização pendente Artrite Do Joelho 4. Biotecnologia em movimento fase I
Liraglutida biossimilar Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Sciwind Biociências, Etinpro fase I
Biossimilar de semaglutida Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Chongqing Chenan Biofarmacêutica, Shanghai Bovax Biotecnologia fase I
Biossimilar de semaglutida Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Hangzhou Zhongmei Huadong, Chongqing Paijin Biotecnologia fase I
Biossimilar de semaglutida Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2, doença de Alzheimer, esteatohepatite não alcoólica, obesidade Laboratórios Unidos de Zhuhai, filial de Zhongshan fase I
Semaglutida Biossimilar PJ-007 Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2, obesidade Medicina Huadong, Chongqing Peg-Bio Biofarmacêutica fase I
Liraglutida biossimilar Atualização pendente Atualização pendente Diabetes mellitus tipo 2 Biotecnologia Nobot Aplicação em ensaio clínico
Biossimilar de semaglutida Atualização pendente Atualização pendente Atualização pendente Zhuhai United Aplicação em ensaio clínico
Referência:

[1] Ussher JR, Drucker DJ. Agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon: benefícios cardiovasculares e mecanismos de ação. Nat Rev Cardiol. 2023 julho;20(7):463-474. doi: 10.1038/s41569-023-00849-3.

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