GLP-2

Modalitāte

GLP-2, glikagonam līdzīgs peptīds 2

Kā hormons ar 33 aminoskābēm, glikagonam līdzīgais peptīds 2 (GLP-2) ir peptīdu kodēts karboksitermināls GLP-1 secībai proglukagona gēnā. Tā kā sākotnēji tika ziņots, ka GLP-2 stimulē zarnu augšanu, ir bijusi milzīga interese par potenciālajiem terapeitiskajiem lietojumiem tādu slimību ārstēšanai kā īsās zarnas sindroms (SBS), kurā zarnu rezekcijas dēļ tiek zaudēta liela zarnu daļa.

GLP-2 analogi terapeitiskai lietošanai

Tomēr dabiskā GLP-2 īsais pussabrukšanas periods prasa pastāvīgu infūziju, tādējādi ierobežojot to izmantošanu kā terapeitiskus līdzekļus. Lai risinātu šo problēmu, ir izstrādāti jauni GLP-2 līdzekļi, no kuriem viens jau ir komerciāli pieejams (teduglutīds), bet citi (apraglutīds un glepaglutīds) atrodas vēlīnā klīniskās attīstības stadijā.

GLP-2 un GLP-2 analogu (Teduglutīds, Apraglutīds, Glepaglutīds, Elsiglutīds) secība.

Teduglutīds

Teduglutīda aktīvā sastāvdaļa ir [gly2]-hGLP-2, rekombinants GLP-2R agonists, kura pamatā ir 33 aminoskābju dabīgais hormons. Teduglutīdu izstrādāja Shire (tagad to iegādājās Takeda) un apstiprināja īsās zarnas sindroma (SBS) ārstēšanai ar zīmolu nosaukumiem Gattex (ASV, FDA) un Revestive (Eiropa, EMA). Peptīds ir izveidots ar vienas aminoskābes mutāciju N-galā (aizvietojot glicīnu 2. pozīcijā ar alanīnu), kas padara to mazāk jutīgu pret DPP-4 noārdīšanos un pagarina pussabrukšanas periodu līdz aptuveni 2 stundām.

Glepaglutīds

Glepaglutīds (ZP1848) ar secību [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 ir ļoti spēcīgs GLP-2. selektīvs 39 aminoskābju peptīds. Zealand Pharma izstrādāja gepaglutīdu, izmantojot dažādas peptīdu dizaina stratēģijas. Šīs stratēģijas ietver i) sešus lizīna atlikumus pievieno C-galam, lai mainītu lādiņa stāvokli, kas ietekmē šķīdību un fizikāli ķīmiskās īpašības; ii) četri atlikumi ar alanīnu ir aizvietoti apgabalā, kas savieno septiņas transmembrānas saistīšanās vietas ar ekstracelulārā strukturālā domēna saistošajiem atlikumiem; iii) N-gala reģions tiek mainīts un optimizēts ar piecām izmaiņām, lai uzlabotu farmakokinētiskās un iedarbības īpašības.

Apraglutīds

Apraglutīdu (ar koda nosaukumu FE 203799) sākotnēji atrada Ferring Pharmaceuticals. Dabiskā GLP-2 peptīda aminoskābe ir aizvietota vai modificēta 2., 10., 11., 16. pozīcijā un C galā, lai iegūtu apraglutīdu ar secību ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33) -NH2). Sīkāk GLP-2 2. un 10. pozīcija ir aizstāta ar glicīnu un norleicīnu; un pozīcija 11 ir hidrofobiski aizvietota ar D-fenilalanīnu; 16. pozīcija ar leicīnu un visbeidzot C-termināla amidēšanas modifikāciju.

Elsiglutīds

GLP-2 peptīda analoga Elsiglutīda (ZP1846) secība ir [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Tas ir saistīts ar citu GLP-2 savienojumu, ko izstrādā Zeeland Pharma. Elsiglutīds ir izstrādāts ķīmijterapijas izraisītas caurejas ārstēšanai.

Yaohai Bio-Pharma piedāvā vienas pieturas CDMO risinājumu GLP-2

GLP-2 analogie cauruļvadi

Vispārējs nosaukums	Zīmola nosaukums/alternatīvais nosaukums	Izteiksmes sistēma	Indikācijas	ražotājs	Jaunākais posms
Teduglutīds	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Īsās zarnas sindroms (SBS), malabsorbcijas sindroms	Šīra, Takeda	Apstiprināta
Glepaglutīds	ZP-1848, ilgstošas darbības, 39AA	Gaida atjauninājumu	iekaisīga zarnu slimība, īsās zarnas sindroms, nieru slimība	Zealand Pharma	Iesniegt apstiprināšanai, III posms
HM-15912	Fc savienojošais proteīns, ķīmiskā konjugācija	Gaida atjauninājumu	Īsās zarnas sindroms (SBS)	Hanmi farmācija	II posms
SHP-681	Fc sapludināts proteīns, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	Gaida atjauninājumu	Īsās zarnas sindroms (SBS)	Šīra, Takeda	I posms
Rekombinants teduglutīds	Teds, PJ009	Gaida atjauninājumu	Īsās zarnas sindroms (SBS)	Chongqing Paijin biotehnoloģija	I posms
GX-G8	Ilgstošas darbības GLP-2, Genexine	Gaida atjauninājumu	Īsās zarnas sindroms (SBS)	Genexine, Inc.	I posms
Apraglutīds	FE-203799, FE 203799	sintētiskie peptīdi	Īsās zarnas sindroms (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	III posms
Dapiglutīds	ZP-7570	sintētiskie peptīdi	Aptaukošanās, īso zarnu sindroms (SBS)	Zealand Pharma A/S	II posms
Elsiglutīds	ZP-1846	sintētiskie peptīdi	caureja	Zealand Pharma A/S	II posms
Glikagonam līdzīgs peptīds 2	Gaida atjauninājumu	sintētiskie peptīdi	Īsās zarnas sindroms (SBS), zarnu mazspēja	Alberta veselības pakalpojumi	II posms
Ilgstošas darbības GLP-2	Gaida atjauninājumu	Gaida atjauninājumu	Īsās zarnas sindroms (SBS)	OPKO Biologics (agrāk Prolor Biotech),	Pirmsklīniskā
Mutes GLP-2	Gaida atjauninājumu	Gaida atjauninājumu	Kuņģa-zarnu trakta slimības	Applied Molecular Transport, Inc.	Pirmsklīniskā
NM-003	GLP-2-XTEN, ķīmiskā konjugācija, ilgstošas darbības GLP-2 agonists, NB-1002	E. coli	Īsās zarnas sindroms (SBS)	9 Meters Biopharma, Naia Ltd.	Pirmsklīniskā
PE-0503	GLP-2-ELP	Gaida atjauninājumu	Īsās zarnas sindroms (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	Pirmsklīniskā
Glikagonam līdzīgi peptīda-2 analogi	Perorālie GLP2 analogi	Gaida atjauninājumu	Kuņģa-zarnu trakta slimības	Entera Bio	Pirmsklīniskā

Atsauce:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Jaunākie sasniegumi terapeitisko peptīdu jomā glikagonam līdzīgo 1. un 2. peptīdu receptoriem. J Med Chem. 2020. gada 13. februāris; 63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

Visas kategorijas