Kā hormons ar 33 aminoskābēm GLP-2 ir peptīdu kodēts karboksitermināls GLP-1 secībai prekursoru gēnā. Tā kā sākotnēji tika ziņots, ka GLP-2 stimulē zarnu augšanu, ir bijusi milzīga interese par iespējamo terapeitisko pielietojumu tādu slimību ārstēšanai kā īsās zarnas sindroms (SBS), kurā zarnu rezekcijas dēļ tiek zaudēta liela zarnu daļa.
GLP-2 analogi terapeitiskai lietošanai
Tomēr dabiskā GLP-2 īsais pussabrukšanas periods prasa pastāvīgu infūziju, tādējādi ierobežojot to izmantošanu kā terapeitiskus līdzekļus. Lai risinātu šo problēmu, ir izstrādāti jauni GLP-2 līdzekļi, no kuriem viens jau ir komerciāli pieejams (teduglutīds), bet citi (apraglutīds un glepaglutīds) atrodas vēlīnā klīniskās attīstības stadijā.
GLP-2 un GLP-2 analogu (Teduglutīds, Apraglutīds, Glepaglutīds, Elsiglutīds) secība.
Teduglutīds
Teduglutīda aktīvā sastāvdaļa ir [gly2]-hGLP-2, rekombinants GLP-2R agonists, kura pamatā ir 33 aminoskābju dabīgais hormons. Teduglutīdu izstrādāja Shire (tagad to iegādājās Takeda) un apstiprināja īsās zarnas sindroma (SBS) ārstēšanai ar zīmolu nosaukumiem Gattex (ASV, FDA) un Revestive (Eiropa, EMA). Peptīds ir izveidots ar vienas aminoskābes mutāciju N-galā (aizvietojot glicīnu 2. pozīcijā ar alanīnu), kas padara to mazāk jutīgu pret DPP-4 noārdīšanos un pagarina pussabrukšanas periodu līdz aptuveni 2 stundām.
Glepaglutīds
Glepaglutīds (ZP1848) ar secību [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 ir ļoti spēcīgs GLP-2. selektīvs 39 aminoskābju peptīds. Zealand Pharma izstrādāja gepaglutīdu, izmantojot dažādas peptīdu dizaina stratēģijas. Šīs stratēģijas ietver i) sešus lizīna atlikumus pievieno C-galam, lai mainītu lādiņa stāvokli, kas ietekmē šķīdību un fizikāli ķīmiskās īpašības; ii) četri atlikumi ar alanīnu ir aizvietoti apgabalā, kas savieno septiņas transmembrānas saistīšanās vietas ar ekstracelulārā strukturālā domēna saistošajiem atlikumiem; iii) N-gala reģions tiek mainīts un optimizēts ar piecām izmaiņām, lai uzlabotu farmakokinētiskās un iedarbības īpašības.
Apraglutīds
Apraglutīdu (ar koda nosaukumu FE 203799) sākotnēji atrada Ferring Pharmaceuticals. Dabiskā GLP-2 peptīda aminoskābe ir aizvietota vai modificēta 2., 10., 11., 16. pozīcijā un C galā, lai iegūtu apraglutīdu ar secību ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33) -NH2). Sīkāk GLP-2 2. un 10. pozīcija ir aizstāta ar glicīnu un norleicīnu; un pozīcija 11 ir hidrofobiski aizvietota ar D-fenilalanīnu; 16. pozīcija ar leicīnu un visbeidzot C-termināla amidēšanas modifikāciju.
Elsiglutīds
GLP-2 peptīda analoga Elsiglutīda (ZP1846) secība ir [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Tas ir saistīts ar citu GLP-2 savienojumu, ko izstrādā Zeeland Pharma. Elsiglutīds ir izstrādāts ķīmijterapijas izraisītas caurejas ārstēšanai.
Yaohai Bio-Pharma piedāvā vienas pieturas CDMO risinājumu GLP-2
GLP-2 analogie cauruļvadi
|
Vispārējs nosaukums
|
Zīmola nosaukums/alternatīvais nosaukums
|
Izteiksmes sistēma
|
Indikācijas
|
ražotājs
|
Jaunākais posms
|
|
Teduglutīds
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Īsās zarnas sindroms (SBS), malabsorbcijas sindroms
|
Šīra, Takeda
|
Apstiprināta
|
|
Glepaglutīds
|
ZP-1848, ilgstošas darbības, 39AA
|
Gaida atjauninājumu
|
iekaisīga zarnu slimība, īsās zarnas sindroms, nieru slimība
|
Zealand Pharma
|
Iesniegt apstiprināšanai, III posms
|
|
HM-15912
|
Fc savienojošais proteīns, ķīmiskā konjugācija
|
Gaida atjauninājumu
|
Īsās zarnas sindroms (SBS)
|
Hanmi farmācija
|
II posms
|
|
SHP-681
|
Fc sapludināts proteīns, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Gaida atjauninājumu
|
Īsās zarnas sindroms (SBS)
|
Šīra, Takeda
|
I posms
|
|
Rekombinants teduglutīds
|
Teds, PJ009
|
Gaida atjauninājumu
|
Īsās zarnas sindroms (SBS)
|
Chongqing Paijin biotehnoloģija
|
I posms
|
|
GX-G8
|
Ilgstošas darbības GLP-2, Genexine
|
Gaida atjauninājumu
|
Īsās zarnas sindroms (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
I posms
|
|
Apraglutīds
|
FE-203799, FE 203799
|
sintētiskie peptīdi
|
Īsās zarnas sindroms (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
III posms
|
|
Dapiglutīds
|
ZP-7570
|
sintētiskie peptīdi
|
Aptaukošanās, īso zarnu sindroms (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
II posms
|
|
Elsiglutīds
|
ZP-1846
|
sintētiskie peptīdi
|
caureja
|
Zealand Pharma A/S
|
II posms
|
|
GLP-2
|
Gaida atjauninājumu
|
sintētiskie peptīdi
|
Īsās zarnas sindroms (SBS), zarnu mazspēja
|
Alberta veselības pakalpojumi
|
II posms
|
|
Ilgstošas darbības GLP-2
|
Gaida atjauninājumu
|
Gaida atjauninājumu
|
Īsās zarnas sindroms (SBS)
|
OPKO Biologics (agrāk Prolor Biotech),
|
Pirmsklīniskā
|
|
Mutes GLP-2
|
Gaida atjauninājumu
|
Gaida atjauninājumu
|
Kuņģa-zarnu trakta slimības
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Pirmsklīniskā
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, ķīmiskā konjugācija, ilgstošas darbības GLP-2 agonists, NB-1002
|
E. coli
|
Īsās zarnas sindroms (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Pirmsklīniskā
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Gaida atjauninājumu
|
Īsās zarnas sindroms (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Pirmsklīniskā
|
|
GLP-2 analogi
|
Perorālie GLP2 analogi
|
Gaida atjauninājumu
|
Kuņģa-zarnu trakta slimības
|
Entera Bio
|
Pirmsklīniskā
|
Atsauce:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020. gada 13. februāris; 63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NĒ
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
