mRNA 합성과 관련된 기술

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mRNA의 시험관 내 합성

mRNA의 주요 구성요소는 5'-cap, 5'-UTR, Open Reading Frame(ORF), 5'-UTR, 5' Poly A tail로, 이는 mRNA 기능을 유지하는 데 필수적입니다. 연구자들은 mRNA 서열과 구조를 식별하고 최적화하기 위해 다양한 방법을 사용해 왔습니다.

mRNA 합성은 선형 DNA 주형, RNA 폴리머라제(T3, T7 또는 SP6), 변형되지 않거나 변형된 뉴클레오티드, 효소 및 적절한 시약을 사용하여 시험관 내 전사체(IVT)를 기반으로 수행됩니다.

5' 캡 수정

진핵세포의 성숙한 mRNA 서열은 7' 말단에 7-메틸구아노신(m5G) 캡이 있어 mRNA 안정성과 번역 효율성이 향상됩니다. 시험관 내에서 mRNA를 포획하는 일반적인 방법에는 두 가지가 있습니다. 첫째, m7GpppG 구조의 캡 유사체(예: CleanCap)를 IVT 시스템에 추가하여 mRNA를 시험관 내 전사체와 함께 캡핑할 수 있습니다. 이 공동 전사 캡핑 방법은 천연 5' 캡슐 구조를 제공하고 캡핑 효율을 거의 90-99%까지 증가시킵니다. 둘째, mRNA 매핑은 시험관 내 전사 반응 후 효소 반응을 매핑하여 수행할 수도 있습니다.

PolyA 변형

폴리(A) 꼬리는 또한 생체 내에서 mRNA의 반감기를 연장하고 mRNA 번역 효율을 향상시킵니다. 증폭된 폴리(A) 꼬리의 길이는 100-300개 뉴클레오티드여야 합니다. 추가적으로, 변형된 아데노신은 세포성 RNase 분해에 대한 폴리 A 꼬리의 안정성을 증가시킵니다. 폴리 A 꼬리는 폴리 A를 코딩하는 DNA 주형을 사용하여 시험관 내 전사에 의해 삽입될 수 있으며, 이로써 특정 폴리 A 서열 길이가 생성됩니다. 재조합 폴리 A 중합효소는 mRNA 전사 후 효소적 폴리아데닐화에 의해 사용될 수도 있습니다.

뉴클레오티드 변형

변형된 뉴클레오시드는 패턴 인식 수용체(PRR) 인식 및/또는 활성화를 억제하고 완전히 다른 두 가지 방식으로 mRNA 백신의 효능을 향상시킬 수 있습니다. 슈도우리딘(ψ), 1-메틸슈도우리딘(m1ψ), 티오우리딘(s4U) 및 5-메틸시토신(m5C)을 포함한 특정 화학적으로 변형된 뉴클레오시드를 첨가하면 TLR7/8 및 기타 선천성 면역 수용체의 활성화를 방지할 수 있으며, 이는 면역원성을 크게 감소시킵니다. mRNA의.

mRNA 전달 시스템

mRNA의 기능을 유지하려면 숙주 세포질에 들어가 특정 항원을 발현해야 합니다. mRNA 백신 및 치료제가 직면한 가장 어려운 과제 중 하나는 매우 구체적이고 효율적인 mRNA 전달 시스템이 필요하기 때문에 충분히 높은 번역 수준으로 mRNA를 표적 세포에 전달하는 것입니다. 수지상 세포(DC), 프로타민, 양이온성 중합체 및 양이온성 리포솜을 포함하여 여러 가지 mRNA 전달 벡터가 개발되어 사용되었습니다.

mRNA 및 기타 제제와 양이온성 지질의 복합체는 지질 나노입자(LNP)라고 불리는 80-200nm 크기의 나노입자를 집합적으로 형성할 수 있습니다. 가장 진보된 mRNA 전달 시스템 중 하나인 LNP에는 이온화 가능한 양이온성 지질, 천연 인지질, 콜레스테롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 포함되어 있습니다. 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 여러 RNA 백신 및 치료법(siRNA 및 mRNA)은 LNP 전달 시스템을 기반으로 합니다.

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학년	산출물	스펙	어플리케이션
비GMP	약물물질, mRNA	0.1~10mg(mRNA)	세포 형질감염 등 전임상 연구, 분석법 개발, 사전 안정성 연구, 제형 개발
	완제의약품, LNP-mRNA
GMP, 무균	약물물질, mRNA	10mg~70g	임상시험용신약(IND), 임상시험허가(CTA), 임상시험공급, 생물학적제제허가신청(BLA), 시판공급
	완제의약품, LNP-mRNA	5000개 바이알 또는 사전 충전형 주사기/카트리지

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