mRNA 합성에 관련된 기술들

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체외 mRNA 합성

mRNA의 주요 구성 요소는 5'-cap, 5'-UTR, 개방 읽기 프레임 (ORF), 3'-UTR 및 poly A 꼬리로, 이들은 mRNA 기능을 유지하는 데 필수적입니다. 연구자들은 다양한 방법을 사용하여 mRNA 서열과 구조를 식별하고 최적화했습니다.

mRNA 합성은 선형 DNA 템플릿, RNA 폴리머라제 (T3, T7 또는 SP6), 수정되지 않거나 수정된 핵산, 효소 및 적절한 재агент을 사용한 체외 전사 (IVT)를 기반으로 수행됩니다.

5'キャ프 변형

진핵세포의 성숙된 mRNA 서열은 5' 끝에 7-메틸구아노신 (m7G) 캡이 있으며, 이는 mRNA의 안정성과 번역 효율성을 향상시킵니다. 체외에서 mRNA를 포획하는 두 가지 일반적인 방법이 있습니다. 첫째, m7GpppG 구조의 캡 아날로그(예: CleanCap)를 IVT 시스템에 추가하여 체외 전사물이 캡 처리될 수 있습니다. 이 공전사적 캡핑 방법은 자연스러운 5' 캡슐 구조를 제공하며 캡핑 효율을 거의 90-99%까지 증가시킵니다. 둘째, 체외 전사 반응 이후에 매핑 효소 반응을 통해 mRNA 매핑도 수행할 수 있습니다.

폴리A 변형

ploy(A) 테일은 또한 생체 내에서 mRNA의 반감기를 연장하고 mRNA의 번역 효율을 향상시킵니다. 증폭된 poly(A) 테일의 길이는 100-300 염기로 유지되어야 합니다. 또한, 수정된 아데노신은 세포 내 RNase에 의한 poly A 테일의 분해에 대한 안정성을 높입니다. Poly A 테일은 poly A를 인코딩하는 DNA 템플릿을 사용하여 체외 전사로 삽입될 수 있어 특정 poly A 시퀀스 길이가 생성됩니다. 재조합 poly A 폴리머라제는 또한 mRNA 전사 후 효소적 polyadenylation에 의해 사용될 수 있습니다.

뉴클레오타이드 수정

변형된 뉴클레오사이드는 패턴 인식 수용체(PRR)의 인식 및/또는 활성화를 억제하고 mRNA 백신의 효능을 두 가지 완전히 다른 방식으로 향상시킬 수 있습니다. 특정 화학적으로 변형된 뉴클레오사이드, 예를 들어 유도실린(ψ), 1-메틸유도실린(m1ψ), 티오유라실린(s4U), 그리고 5-메틸시토신(m5C)의 추가는 TLR7/8 및 기타 선천적 면역 수용체의 활성을 방지하여 mRNA의 면역원성을 크게 줄일 수 있습니다.

mRNA 전달 시스템

mRNA의 기능을 유지하기 위해서는 호스트 세포질에 들어가 특정 항원을 표현해야 합니다. mRNA 백신과 치료제가 직면한 가장 어려운 과제 중 하나는 충분히 높은 번역 수준을 확보하면서 mRNA를 대상 세포에 전달하는 것이며, 이는 매우 특이적이고 효율적인 mRNA 전달 시스템이 필요합니다. 여러 가지 mRNA 전달 벡터들이 개발되어 사용되고 있으며, 이에는 수목세포(DCs), 프로타민, 양이온성 고분자, 그리고 양이온성 리포좀이 포함됩니다.

양이온성 지질과 mRNA 및 기타 준비물들은 80-200 nm 크기의 나노입자인 지질 나노입자(LNPs)를 형성할 수 있습니다. LNP는 가장 발전된 mRNA 전달 시스템 중 하나로, 이온화 가능한 양이온성 지질, 천연 인지질, 콜레스테롤 및 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)을 포함합니다. 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 여러 RNA 백신 및 치료제(siRNA와 mRNA)는 LNP 전달 시스템을 기반으로 합니다.

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등급	제출 자료	사양	응용 프로그램
비-GMP	약물 물질, mRNA	0.1~10 mg (mRNA)	세포 전달, 분석 방법 개발, 사전 안정성 연구, 처방 개발과 같은 임상 전 연구
	약물 제품, LNP-mRNA
GMP, 무균성	약물 물질, mRNA	10 mg~70 g	신약 임상시험 신청 (IND), 임상 시험 허가 (CTA), 임상 시험 공급, 생물학적 라이선스 신청 (BLA), 상업용 공급
	약물 제품, LNP-mRNA	5000개의 앰플 또는 사전 충전식 주사기/카트리지

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