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GLP-1

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GLP-1

GLP-1은 37개의 아미노산으로 구성된 호르몬입니다. 생물학적으로 활성 있는 GLP-1은 GLP-1 (7-36) 아미드와 GLP-1 (7-37)에 의존합니다. 인슐린과 소마토스타틴의 분비를 증가시키기 위해, GLP-1 (7-36) 아미드와 GLP-1 (7-37)은 췌장 낭포 세포 β-세포, δ-세포 및 α-세포에 존재하는 식별된 GLP-1 수용체 (GLP1R)에 결합하고 영향을 미칩니다. 또한, GLP-1과 GLP-1R 작용제는 다양한 비췌장 효과를 통해 혈당을 낮추고 체중 감소에 기여합니다.

인체 내 인간 GLP-1의 반감기는 짧습니다. 따라서, 이 호르몬의 안정성을 향상시키면서도 그 효능과 약리학적 효과를 유지하도록 구조를 수정하여 GLP-1 유사체 (GLP-1R 작용제로서)가 개발되었습니다.

치료 목적으로 사용되는 GLP-1 유사체

다양한 GLP-1 수용체 작용제가 시판되고 있으며, 이들에는 엑센타이드, 엑센타이드 연장 방출제(ER), 리시센타이드, 리라글루타이드, 두라글루타이드, 세마글루타이드 및 경구용 세마글루타이드가 포함됩니다. 그러나 판매 감소로 인해 알비글루타이드는 2017년에 생산이 중단되었습니다. 2005년 FDA는 최초의 GLP-1 수용체 작용제인 엑센타이드를 승인했습니다. 경구용 세마글루타이드(FDA는 2019년에 승인)를 제외한 모든 GLP-1 아날로그는 피하 주사로 투여됩니다.

또한, 세마글루타이드는 2021년에 만성 체중 관리를 위해 FDA의 승인을 받았으며, 일주일에 한 번 주입하는 고용량(2.4mg)에서 체중 감량 연구에서 효과를 보였습니다. 다른 GLP-1 수용체 작용제들도 고용량 리라글루타이드와 세마글루타이드를 제외하고 체중 감량에 좋은 효과가 있었지만, 이 적응증으로 FDA의 승인을 받지는 못했습니다.

이름 유형 구조 특징
엑센타이드 단기 작용 익세나타이드는 인간 GLP-1과 53%의 아미노산 서열을 공유하는 39개의 아미노산펩타이드 아미드입니다. 위치 2에서의 주요 아미노산 치환은 DPP-4에 대한 완전한 저항성을 부여합니다.
리라글루타이드 단기 작용 리라글루타이드는 97%의 아미노산 잔기 동일성을 가지며, 구조적으로 자연형 GLP-1(7-37)과 유사합니다. 리라글루타이드와 인간 GLP-1 사이의 차이는 위치 28에서 Lys가 Arg로 대체되었고, 위치 20의 Lys에서 글루탐산 스페이서가 팔미트산을 결합한다는 것입니다. 지방산 결합은 혈청 알부민과의 결합 및 피하 공간에서의 자기 결합을 통해 작용 시간을 연장시킵니다.
알비글루타이드 장기 작용형 알비글루타이드는 두 개의 GLP-1(7-36) 분자와 인간 혈청 알부민의 탠덤 융합체입니다. 펩타이드 서열은 위치 8에서 Gly에서 Ala로 이동하여 DPP-4 매개 단백질 응집에 대한 저항성을 증가시킵니다. 또한 이 펩타이드를 알부민과 융합함으로써 인간에서의 반감기를 6-8일로 연장시킵니다.
듀라글루타이드 장기 작용형 두라글루타이드는 재조합 DNA가 IgG Fc와 공유 결합된 GLP-1 (7-37) 폴리펩티드 아날로그입니다. 두라글루타이드의 구조는 용해도를 향상시키고, 면역원성을 줄이며, 신장 배출을 감소시킵니다.
리시센타이드 단기 작용 리시센타이드는 엑센타이드와 유사한 구조(단지 하나의 아미노산만 다름)로 44개의 아미노산으로 구성된 펩타이드를 포함합니다. 원래의 엑센타이드 서열은 C-말단에 6개의 라이신 잔기를 추가하고 C-말단의 프롤린을 제거하여 확장되었습니다. 이 수정은 엑센타이드의 반감기를 약간 연장(3-4시간)하여 하루 한 번 피하 주사를 가능하게 만들었으며, 더 중요한 점은 GLP-1 수용체와의 결합력을 네 배로 증가시켰습니다.
NN9535 장기 작용형 장기 작용 GLP-1 아고니스트로서, 세마글루타이드는 리라글루타이드와 두 가지 위치에서 다릅니다. Pos2는 DPP-4에 의한 효소적 분해로부터 크게 보호되는 Aib(U)로 대체됩니다. 또한, 수정된 지방산 사슬과 두 개의 PEG2 중간체는 in vitro 및 in vivo에서 모두 지속적인 효과에 최적임이 입증되었습니다.
베이나글루타이드 단기 작용 베날루타이드는 인간 GLP-1 (7-36)과 거의 100% 동일한 재조합 인간 GLP-1 폴리펩티드 (rhGLP-1)입니다.
PEG-록센타이드 장기 작용형 폴리에틸렌 글리콜 록센타이드 (PEG-Loxe)는 새로운 PEG 연결형 GLP-1 아나로그입니다. 록센타이드는 인간 GLP-1과 53%의 동일성을 가진 엑센딘-4에서 유래되었습니다.

LY3298176

장기 작용형 GLP-1 수용체와 인슐린 분비 촉진 펩티드 (GIP) 수용체를 대상으로 하는 이중 수용체 아고니스트입니다.
야오하이 바이오-파마는 GLP-1을 위한 일괄식 CDMO 솔루션을 제공합니다.
GLP-1 또는 GLP-1 유사체 파이프라인
일반명 상표명 / 대체명 발현 시스템 증상 제조업체 최신 단계
리라글루타이드 재조합 Saxenda, Victoza, 诺和力 효모 (Saccharomyces cerevisiae) 심혈관 질환, 비만, 과체중, 2형 당뇨병 노보 노르디스크 승인
세마글루타이드 (주사) 오제믹, 웨고비, 诺和泰 효모 2형 당뇨병, 과체중, 비만, 심부전, 비알코올성 지방간염, 노보 노르디스크 승인
세마글루타이드 (경구) 라이벨러스 효모 2형 당뇨병, 과체중, 비만, 알츠하이머병 노보 노르디스크 승인
알비글루타이드 알부고, 에퍼잔, 싱크리아 효모 (Saccharomyces cerevisiae) 2형 당뇨병 GSK 회수
Bydureon, Byetta 엑센타이드 N.A. (화학 합성) 2형 당뇨병 Amylin 제약, AstraZeneca 승인
듀라글루타이드 trulicity CHO 세포 2형 당뇨병 엘리릴리 승인
베이나글루타이드 의생태, 페소미 대장균(E. coli) 2형 당뇨병, 비만, 과체중 상하이 베네메이 제약 승인
리라글루타이드 바이오시밀러 리루핑 대장균(E. coli) 2형 당뇨병, 비만, 과체중, 당뇨병 항저우 중메이, 지위안 유전자 공학 승인
리라글루타이드 바이오시밀러 통보력 업데이트 대기중 2형 당뇨병 통화 동bao 승인
에스노글루타이드 XW003 대장균(E. coli) 2형 당뇨병 | 비만 | 비알코올성 지방간염 (비알코올성 지방간염, NASH) Sciwind Biosciences 제3상
엑센딘-4 재조합 엑세나타이드, 활성 물질 업데이트 대기중 2형 당뇨병 동관 바오리젠 바이오엔지니어링 제3상
재조합 엑센딘 4 UNI RE4 업데이트 대기중 2형 당뇨병 유니-바이오 사이언스 그룹 제3상
rExenatide-4 재조합 엑세나타이드-4, RE-4 업데이트 대기중 2형 당뇨병 CSPC 중기 제약 기술 제3상
리라글루타이드 바이오시밀러 업데이트 대기중 업데이트 대기중 2형 당뇨병 SL 제약, 프로틴웨이 바이오테크놀로지 제3상
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아브엑시티드 아브엑시티드 (USAN), 아브엑시티드 아세테이트, 엑산딘 9-39 업데이트 대기중 바리아트릭 수술 후 저혈당증 (PBH), 선천성 고인슐린혈증 (HI) 케임브리지 대학교 출판사, 에이거 바이오포마슈티컬스, 스탠퍼드 대학교 제2상
에피노펩듀타이드 JNJ-64565111, HM12525A, MK-6024 업데이트 대기중 비알코올성 지방간염 | 제2형 당뇨병 한미제약, MSD 제2상
옥신토모듈린 업데이트 대기중 업데이트 대기중 2형 당뇨병, 비만 제네틱 바이오사이언스, 파름신트제 이프주에스씨 제2상
PB-1023 글리머라, GLP-1-ELP-120 업데이트 대기중 2형 당뇨병 페이즈바이오 팜aceutics, 이뮤노포지 제2상
레타루티드 LY 3437943 업데이트 대기중 비만 | 과체중, 2형 당뇨병 엘리릴리 제2상
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