Jako hormon składający się z 33 aminokwasów, GLP-2 jest peptydem kodowanym na końcu sekwencji GLP-1 w genie prekursora. Od czasu, gdy GLP-2 został po raz pierwszy zgłoszony jako czynnik pobudzający wzrost jelit, pojawiło się ogromne zainteresowanie potencjalnymi zastosowaniami leczniczymi w leczeniu chorób, takich jak zespół krótkiego jelita (SBS), w którym dochodzi do utraty dużej części jelita z powodu resekcji jelitowej.
Analogi GLP-2 do użytku leczniczego
Jednakże, krótka półvida natywnego GLP-2 wymaga ciągłego doprowadzania, co ogranicza ich zastosowanie jako środków leczniczych. Aby rozwiązać to problem, opracowano nowe agenty GLP-2, jeden z nich jest już dostępny komercyjnie (teduglutide), a inne (apraglutide i glepaglutide) znajdują się w zaawansowanym stadium badań klinicznych.
Rys. Sekwencja GLP-2 i analogów GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Czynnik aktywny teduglutidu to [gly2]-hGLP-2, rekombinujący agonista GLP-2R oparty na 33-amino-kwasowej naturalnej hormonie. Teduglutid został opracowany przez Shire (obecnie nabyte przez Takeda) i zatwierdzony do leczenia Zespołu Krótkiego jelita (SBS) pod markami Gattex (USA, FDA) i Revestive (Europa, EMA). Peptyd jest zaprojektowany za pomocą pojedynczej mutacji aminokwasowej na końcu N-terminalnym (zastępując glicynę w pozycji 2 alaninem), co sprawia, że jest mniej podatny na degradację przez DPP-4 i przedłuża czas połowiczy do około 2 godzin.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), z sekwencją [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, to mocno aktywny peptyd GLP-2 selektywny składający się z 39 aminokwasów. Firma Zealand Pharma opracowała gepaglutide za pomocą różnych strategii projektowania peptydów. Te strategie obejmują: i) dodanie sześciu reszt lizynowych na końcu C-terminalnym, aby zmienić stan ładunkowy, co wpływa na rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne; ii) podstawienie czterech reszt alaniną w obszarze łączącym siedem wiążących się miejsc transmembranowych z resztami wiążącymi się z domeną strukturalną ekstrakomórkową; iii) zmiana i optymalizacja regionu N-terminalnego pięcioma modyfikacjami w celu poprawy właściwości farmakokinetycznych i mocy działania.
Apraglutide
Apraglutide (o kodzie FE 203799) został początkowo odkryty przez Ferring Pharmaceuticals. Aminokwas natywnego peptydu GLP-2 został podstawiony lub zmodyfikowany w pozycjach 2, 10, 11, 16 i C-terminalu, aby wyprodukować apraglutide o sekwencji ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). szczegółowo, pozycje GLP-2 nr 2 i 10 zostały zastąpione glicyną i norleucyną; pozycja 11 hydrofobicznie została zastąpiona D-fenylalaniną; pozycja 16 leucyną, a w końcu dokonano modyfikacji amidacji C-terminalowej.
Elsiglutide
Sekwencja analogu peptydu GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), to [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Jest on związany z innym związkem GLP-2 opracowywanym przez Zeeland Pharma. Elsiglutide jest rozwijane do leczenia biegunki wywołanej chemioterapią.
Yaohai Bio-Pharma Oferta kompleksowego rozwiązania CDMO dla GLP-2
Rurociągi analogów GLP-2
|
Nazwa ogólna
|
Nazwa handlowa/Nazwa alternatywna
|
System ekspresji
|
Wskaźniki
|
Producent
|
Najnowszy etap
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Zespół krótkiego jelita (SBS), zespół niedoboru wchłaniania
|
Shire, Takeda
|
Zatwierdzony
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, długotrwały, 39AA
|
Oczekuje na aktualizację
|
choroba jelitowa zapalna, zespół krótkiego jelita, choroba nerek
|
Zealand Pharma
|
Prześlij do zaakceptowania, Faza III
|
|
HM-15912
|
Białko sprzęgane z Fc, chemyczne sprzężenie
|
Oczekuje na aktualizację
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Faza II
|
|
SHP-681
|
Białko fuzji Fc, Analog GLP-2-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Oczekuje na aktualizację
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Faza I
|
|
Teduglutide Recombinant
|
Ted, PJ009
|
Oczekuje na aktualizację
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Faza I
|
|
GX-G8
|
Długodziałający GLP-2, Genexine
|
Oczekuje na aktualizację
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Faza I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetyczne peptydy
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Faza III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
syntetyczne peptydy
|
Otyłość, Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
syntetyczne peptydy
|
przepuszczalność
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
GLP-2
|
Oczekuje na aktualizację
|
syntetyczne peptydy
|
Zespół krótkiego jelita (SBS), Nieudałości jelitowej
|
Alberta Health Services
|
Faza II
|
|
Długotrwały GLP-2
|
Oczekuje na aktualizację
|
Oczekuje na aktualizację
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
OPKO Biologics (wcześniej Prolor Biotech),
|
Przedkliniczny
|
|
Ustny GLP-2
|
Oczekuje na aktualizację
|
Oczekuje na aktualizację
|
Choroby układu trawiennego
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Przedkliniczny
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, koniugacja chemiczna, długotrwały agonista GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Przedkliniczny
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Oczekuje na aktualizację
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Przedkliniczny
|
|
Analoga GLP-2
|
Analoga GLP-2 doustne
|
Oczekuje na aktualizację
|
Choroby układu trawiennego
|
Entera Bio
|
Przedkliniczny
|
Źródło:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 lutego 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
