Jako hormon z 33 aminokwasami, GLP-2 jest kodowanym peptydem karboksyterminalnym sekwencji GLP-1 w genie prekursorowym. Ponieważ pierwotnie donoszono, że GLP-2 stymuluje wzrost jelit, pojawiło się ogromne zainteresowanie potencjalnymi zastosowaniami terapeutycznymi w leczeniu chorób takich jak zespół krótkiego jelita (SBS), w którym dochodzi do utraty dużej części jelita z powodu resekcji jelita.
Analogi GLP-2 do użytku terapeutycznego
Jednakże krótki okres półtrwania natywnego GLP-2 wymaga ciągłego wlewu, co ogranicza ich zastosowanie jako środków terapeutycznych. Aby rozwiązać ten problem, opracowano nowe środki GLP-2, z których jeden jest już dostępny na rynku (teduglutyd), a inne (apraglutyd i glepaglutyd) znajdują się na późnym etapie rozwoju klinicznego.
Ryc. Sekwencja analogów GLP-2 i GLP-2 (Teduglutyd, Apraglutyd, Glepaglutyd, Elsiglutyd).
teduglutyd
Substancją czynną teduglutydu jest [gly2]-hGLP-2, rekombinowany agonista GLP-2R oparty na naturalnym hormonie składającym się z 33 aminokwasów. Teduglutide został opracowany przez firmę Shire (obecnie przejętą przez firmę Takeda) i zatwierdzony do leczenia zespołu krótkiego jelita (SBS) pod markami Gattex (USA, FDA) i Revestive (Europa, EMA). Peptyd zbudowany jest poprzez mutację pojedynczego aminokwasu na N-końcu (zastąpienie glicyny w pozycji 2 alaniną), co czyni go mniej podatnym na degradację przez DPP-4 i wydłuża okres półtrwania do około 2 godzin.
Glepaglutyd
Glepaglutyd (ZP1848), o sekwencji [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, jest bardzo silnym GLP-2 selektywny peptyd składający się z 39 aminokwasów. Firma Zealand Pharma opracowała gepaglutyd, stosując różne strategie projektowania peptydów. Strategie te obejmują i) sześć reszt lizyny dodaje się na C-końcu w celu zmiany stanu ładunku, który wpływa na rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne; ii) cztery reszty alaniną są podstawione w regionie łączącym siedem transbłonowych miejsc wiązania z resztami wiążącymi zewnątrzkomórkową domenę strukturalną; iii) Region N-końcowy zmienia się i optymalizuje pięcioma zmianami w celu poprawy właściwości farmakokinetycznych i siły działania.
Apraglutyd
Apraglutyd (o nazwie kodowej FE 203799) został pierwotnie odkryty przez firmę Ferring Pharmaceuticals. Aminokwas natywnego peptydu GLP-2 zostaje podstawiony lub zmodyfikowany w pozycjach 2, 10, 11, 16 i C-końcu w celu wytworzenia apraglutydu o sekwencji ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Szczegółowo, pozycje 2 i 2 GLP-10 są podstawione glicyną i norleucyną; i pozycja 11 jest hydrofobowo podstawiona D-fenyloalaniną; pozycja 16 z leucyną i ostatecznie C-końcowa modyfikacja amidowania.
Elsiglutyd
Sekwencja analogu peptydu GLP-2, Elsiglutydu (ZP1846), to [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Jest to powiązane z innym związkiem GLP-2 opracowywanym przez Zeeland Pharma. Elsiglutyd opracowano do leczenia biegunki wywołanej chemioterapią.
Yaohai Bio-Pharma oferuje kompleksowe rozwiązanie CDMO dla GLP-2
Rurociągi analogów GLP-2
|
Nazwa ogólna
|
Nazwa marki/nazwa alternatywna
|
System ekspresyjny
|
wskazania
|
Producent
|
Najnowszy etap
|
|
teduglutyd
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Zespół krótkiego jelita (SBS), zespół złego wchłaniania
|
Shire, Takeda
|
Zatwierdzony
|
|
Glepaglutyd
|
ZP-1848, długo działający, 39AA
|
Oczekująca aktualizacja
|
nieswoiste zapalenie jelit, zespół krótkiego jelita, choroba nerek
|
Zelandii Pharma
|
Przedłożyć do zatwierdzenia, faza III
|
|
HM-15912
|
Białko sprzęgające Fc, koniugacja chemiczna
|
Oczekująca aktualizacja
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Firma farmaceutyczna Hanmi
|
Faza II
|
|
SHP-681
|
Białko fuzyjne Fc, fuzja analogowo-Fc GLP-2, TAK-681, SHP 681
|
Oczekująca aktualizacja
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Shire, Takeda
|
faza I
|
|
Rekombinowany teduglutyd
|
Teda, PJ009
|
Oczekująca aktualizacja
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Biotechnologia Chongqing Paijin
|
faza I
|
|
GX-G8
|
Długo działający GLP-2, Genexine
|
Oczekująca aktualizacja
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Genexine spółka z ograniczoną odpowiedzialnością
|
faza I
|
|
Apraglutyd
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetyczne peptydy
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Faza III
|
|
Dapiglutyd
|
ZP-7570
|
syntetyczne peptydy
|
Otyłość, Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Zelandia Pharma A/S
|
Faza II
|
|
Elsiglutyd
|
ZP-1846
|
syntetyczne peptydy
|
biegunka
|
Zelandia Pharma A/S
|
Faza II
|
|
GLP-2
|
Oczekująca aktualizacja
|
syntetyczne peptydy
|
Zespół krótkiego jelita (SBS), niewydolność jelit
|
Usługi zdrowotne w Albercie
|
Faza II
|
|
Długo działający GLP-2
|
Oczekująca aktualizacja
|
Oczekująca aktualizacja
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
OPKO Biologics (dawniej Prolor Biotech),
|
Przedkliniczne
|
|
Doustny GLP-2
|
Oczekująca aktualizacja
|
Oczekująca aktualizacja
|
Choroby żołądkowo-jelitowe
|
Stosowany transport molekularny, Inc.
|
Przedkliniczne
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, koniugacja chemiczna, długo działający agonista GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
9 Metrów Biopharma, Naia Ltd.
|
Przedkliniczne
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Oczekująca aktualizacja
|
Zespół krótkiego jelita (SBS)
|
Farmaceutyki PhaseBio
|
Przedkliniczne
|
|
Analogi GLP-2
|
Doustne analogi GLP2
|
Oczekująca aktualizacja
|
Choroby żołądkowo-jelitowe
|
Entera Bio
|
Przedkliniczne
|
Numer referencyjny:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 13 lutego;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NIE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
