Hirudyna, pochodząca z Hirudo Medicis, jest polipeptydem składającym się z 64-66 aminokwasów o masie cząsteczkowej ~7 kDa. Hirudyna jest silnym naturalnym inhibitorem trombiny, ale jej rozwój i zastosowanie były ograniczone niedoborem naturalnej hirudyny.
Postępy biotechnologii umożliwiły produkcję rekombinowanej hirudyny z bakterii i drożdży. Rekombinowana hirudyna ma podobną strukturę chemiczną i aktywność farmakologiczną do naturalnej hirudyny.
Niektóre rekombinowane pochodne hirudyny, takie jak lepirudyna i desyrudyna, stosowano jako środki lecznicze w leczeniu zaburzeń zakrzepowych. Ponadto, ze względu na duże zapotrzebowanie na hirudynę, w badaniach klinicznych badane są również niektóre nowsze pochodne, takie jak rekombinowana hirudyna RGD, hirudyna modyfikowana bromofenyloalaniną, neorudyna i aneksyna V-hirudyna 3-ABD.
Hirudyna do użytku terapeutycznego
Lepirudyna
Lepirudyna (Refludan) jest genetycznie rekombinowaną hirudyną zawierającą 65 aminokwasów. Lepirudyna ulega ekspresji w komórkach drożdży. Oprócz dwóch reszt aminokwasowych [podstawienie leucyny (Leu) przez izoleucynę (Ile) na N-końcu peptydu i delecja grupy siarczanowej w pozycji 63 tyrozyny (Tyr)], lepirudyna jest podobna do naturalnej hirudyny.
Lepirudin został opracowany przez firmę Sanofi i zatwierdzony do stosowania jako lek przeciwzakrzepowy.
Desyrudyna
Desyldyna (Iprivasc) to rekombinowany pojedynczy łańcuch polipeptydowy składający się z 65 reszt aminokwasowych i tworzący trzy wiązania dwusiarczkowe. Brak grupy siarczanowej przy Tyr-63 w Desyldin sprawia, że różni się on od naturalnej hirudyny. Struktura desyldyny przypomina lepydynę, z tą różnicą, że pierwsze dwa aminokwasy są na końcu aminowym. Lepyldyna składa się w tym miejscu z Lue1-Thr2, podczas gdy desydyna składa się z Val1-Val2.
Desydyna wyraża się w drożdżach (Saccharomyces cerevisiae) przy użyciu technologii rekombinacji DNA.
Rekombinowana RGD-hirudyna
Rekombinowana RGD-hirudyna jest białkiem fuzyjnym tripeptydu Arg-Gly-Asp (RGD) i wariantu hirudyny (2-Lys47). Jest to nowa, dwufunkcyjna cząsteczka hirudyny, która może ulegać ekspresji na wysokich poziomach w Pichia pastoris.
Hirudyna modyfikowana borofenyloalaniną
Nową pochodną hirudyny, hirudynę modyfikowaną boronofenyloalaniną, wytwarza się poprzez modyfikację miejsca w pozycji 63 przy użyciu metody wydłużania kodonów aminokwasów boronofenyloalaniny. Po takiej modyfikacji aktywność antytrombinowa rekombinowanej hirudyny znacznie wzrasta.
Neorudyna
Jako nowe białko fuzyjne o działaniu przeciwzakrzepowym opracowano Neorudin jako prolek, który będzie uwalniał wariant hirudyny 2-Lys47 (HV2) ukierunkowany na miejsca krzepnięcia.
Aneksyna V-hirudyna 3-ABD (hAvHA)
Inne białko fuzyjne, aneksyna V-hirudyna 3-ABD (hAvHA), może wiązać się z albuminą surowicy podczas krążenia, co poprawia okres półtrwania i docelowe dostarczanie hirudyny.
Yaohai Bio-Pharma oferuje kompleksowe rozwiązanie CDMO dla rekombinowanej hirudyny
Zatwierdzona rekombinowana hirudyna
|
Nazwa ogólna
|
Nazwa marki/nazwa alternatywna
|
System ekspresyjny
|
wskazania
|
Producent
|
Najnowszy etap
|
|
Desyrudyna, rekombinowana
|
CGP 39393, 63-desulfohirudyna, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Drożdże (Saccharomyces cerevisiae)
|
Zakrzepica żył głębokich
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Zatwierdzenie
|
|
Rekombinowana lepirudyna
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin wariant-1, Refludan
|
Drożdże (Saccharomyces cerevisiae)
|
małopłytkowość związana ze stosowaniem heparyny; powikłania zakrzepowo-zatorowe (TEC)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Zatwierdzenie, wycofane (UE)
|
|
Hirudyna biopodobna
|
Trombex
|
Oczekująca aktualizacja
|
Zakrzepica żył głębokich
|
Rhein-Minapharm
|
Zatwierdzenie
|
|
Rekombinowana neorudyna
|
EPR-hirudyna
|
Drożdże
|
Zakrzepica żył głębokich
|
Pekin SH Bio-Tech
|
faza I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NIE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
